肠道微生物界的“流量担当”：阿克曼菌与神经疾病的那些事儿

近年来，肠-脑轴（GBA）在神经疾病中的作用逐渐受到关注。肠道微生物群与中枢神经系统通过神经、免疫和代谢途径相互作用，调节神经功能和行为。Akkermansia muciniphila（阿克曼菌）作为一种关键的肠道共生菌，因其在黏液降解和肠道屏障功能中的独特作用而备受关注。研究表明，阿克曼菌通过产生短链脂肪酸（SCFAs）、调节免疫细胞活性以及增强肠道黏膜屏障完整性，对宿主的代谢和免疫系统产生深远影响。在神经疾病模型中，阿克曼菌的丰度变化与疾病进展密切相关，其在多发性硬化症（MS）和帕金森病（PD）中的双重作用机制成为研究热点。深入探究阿克曼菌与神经疾病的复杂关系，不仅有助于揭示肠-脑轴在神经调控中的作用机制，还可能为神经疾病的治疗提供新的靶点和策略。

2025年5月6日，香港城市大学杨冠教授及其团队在Trends in Neurosciences在线发表题为“The multifaceted roles of Akkermansia muciniphila in neurological disorders”的观点性文章，综述了Akkermansia muciniphila对各种疾病的双重影响以及这种细菌产生双重影响的潜在机制。

图1 文献信息

（一）    Akkermansia muciniphila的有益作用——守护肠道和免疫系统健康

①   强化肠屏障完整性：肠道内的Akkermansia muciniphila能通过增加肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达来增强肠道屏障完整性，从而防止细菌抗原的易位。

②   促进肠道修复：Akkermansia muciniphila能刺激肠道上皮细胞的增殖和迁移，加速肠道损伤的修复。

③   调节免疫系统：Treg能抑制过度免疫反应。Akkermansia muciniphila可将初始T细胞（CD4⁺ T细胞）转化为Treg，降低自身免疫性疾病风险。

（二）Akkermansia muciniphila的潜在危害——加剧神经系统疾病

①   中风

中风是一项全球性的健康挑战，是导致死亡和残疾的主要原因;它是由于大脑的血液供应中断，导致神经功能缺损造成的。缺血性中风会引发一系列复杂的神经病理生理学疾病，并影响全身功能，包括胃肠道系统的功能。部分研究表明中风患者肠道中Akkermansia muciniphila水平升高，而动物实验表明补充Akkermansia muciniphila具有潜在治疗作用；但另一些研究则发现，某些治疗会降低其丰度。总体而言，Akkermansia muciniphila影响中风的机制在很大程度上仍未得到探索，这突出了进一步研究以阐明其作用和潜在治疗应用的必要性。

②   多发性硬化症（MS）

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，其特征是靶向髓鞘抗原的自身反应性T细胞参与其中，导致髓鞘破坏和神经功能障碍。临床研究一致表明，MS患者Akkermansia muciniphila的丰度增加。体外研究表明Akkermansia muciniphila在MS的发病机制中具有潜在的促炎作用。这些结果提示Akkermansia muciniphila可能不仅通过免疫系统调节影响MS的发展，还通过与肠道共生体的相互作用来影响MS，这可能在疾病进展中发挥作用。Akkermansia muciniphila表面的某些蛋白质与人体中枢神经系统（CNS）的自身抗原有相似结构，可能“欺骗”免疫系统攻击神经组织。与此同时，Akkermansia muciniphila还可能增加Th17细胞的数量，这些细胞迁移到大脑后加剧炎症反应。

③   阿尔兹海默症（AD）

阿尔兹海默症是导致痴呆的主要原因，影响全球超过5000万人。它的特点是由于淀粉样蛋白β和tau蛋白的积累而导致的记忆力减退、认知能力下降和行为改变。这些病理特征导致神经炎症、神经原纤维缠结的形成和随后的神经元丢失。一致的观察结果显示AD患者中Akkermansia muciniphila的丰度增加，表明这种细菌在加剧AD进展方面的潜在作用。然而，研究也报道了Akkermansia muciniphila对AD动物模型中认知障碍和淀粉样蛋白病理学的保护作用。有趣的是，与人类患者不同，AD小鼠模型中的几项研究并未观察到肠道Akkermansia muciniphila水平升高，表明Akkermansia muciniphila在人类和动物模型中可能发挥不同的作用。肠道微生物群也可能通过产生淀粉样蛋白原纤维来导致淀粉样变性相关疾病。因此，Akkermansia muciniphila可能通过调节肠道微生物群来影响 AD的发展，肠道微生物群通过粘蛋白降解过程中产生的代谢物产生淀粉样蛋白。人类研究和动物模型研究结果之间的差异凸显了进一步调查的必要性，以充分了解Akkermansia muciniphila在AD发病机制中的作用。

④   帕金森病（PD）

PD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是僵硬、静止性震颤、运动迟缓、姿势不稳和步态障碍等症状。这些症状与神经元丢失和黑质神经元中含有α-突触核蛋白的蛋白质聚集体的形成有关。有研究报道了PD患者和相关动物模型中Akkermansia muciniphila水平升高，表明该细菌可能参与该疾病的发病机制。Akkermansia muciniphila在无黏液培养条件下，可能促进PD标志性蛋白α-突触核蛋白的异常聚集，加速神经细胞死亡。过度增殖的Akkermansia muciniphila可能过度消耗肠道黏液，导致“漏肠”，让有害物质进入血液并影响大脑。

尽管嗜粘蛋白不动杆菌促进疾病发展的机制仍在探索中，但可以确定几种潜在的机制。作者进一步探讨了这些机制以及Akkermansia muciniphila如何通过这些潜在途径影响中枢神经系统。Akkermansia muciniphila的某些蛋白质与中枢神经系统自身抗原结构相似，可能触发免疫系统对神经组织的攻击，导致自身免疫性疾病。这种现象称为“分子模拟”。

图2 Akkermansia muciniphila对神经系统疾病的有害影响

肠道屏障将肠道内容物与肠道相关的免疫系统严格分开。这种分离通过精细调节物质从肠腔到体循环的易位，在保持神经系统内的稳态方面发挥着重要作用。肠道屏障完整性的损害会导致肠道微环境中的免疫反应和/或允许细菌不受限制地生长和泄漏，从而导致各种疾病。Akkermansia muciniphila可以通过增加杯状细胞来增强粘蛋白的产生，从而恢复粘液层的厚度。然而，过量的嗜粘蛋白不动杆菌对维持肠道稳态的影响仍不确定。过多的Akkermansia muciniphila可能会消耗粘液，从而可能损害肠道屏障。

肠道微生物组是一个生态系统，各种微生物在这里进行复杂的相互作用。Akkermansia muciniphila通过其在粘蛋白降解过程中产生的代谢物在塑造这种微生物景观中起着核心作用。Akkermansia muciniphila的代谢产物可能促进其他致病菌的生长，形成“菌群联盟”加剧炎症。

Akkermansia muciniphila作为一种肠道微生物群的重要成员，在神经系统疾病中发挥着复杂的多面性作用。通过肠-脑轴，Akkermansia muciniphila能够调节神经系统的功能和免疫反应，影响神经退行性疾病和神经炎症的发生和发展。未来的研究将进一步揭示Akkermansia muciniphila在神经系统疾病中的作用机制，并探索其作为潜在治疗靶点的应用前景。Akkermansia muciniphila在神经系统疾病中的多面性作用为我们提供了新的视角，有助于我们更好地理解神经系统疾病的发病机制，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。随着研究的深入，我们相信Akkermansia muciniphila将在神经系统疾病的治疗中发挥重要的作用。

参考文献：Xin Ma, Qiang Liu, Guan Yang. The multifaceted roles of Akkermansia muciniphila in neurological disorders. Trends in Neurosciences.2025-05-06; DOI:10.1016/j.tins.2025.04.004.