胰岛素抵抗（IR）是肥胖相关疾病（如 2 型糖尿病、心血管疾病等）的关键风险因素。个体对生活方式干预措施的反应存在较大差异，这可能与环境和内源性因素（如年龄、性别、临床特征、遗传易感性及肠道微生物群等）有关。既往研究表明，胰岛素抵抗在代谢器官（如肝脏和骨骼肌）中的进展存在异质性，不同个体在这些器官中的 IR 严重程度差异显著，并且 LIR 或 MIR 的个体在血浆代谢组、脂质组、炎症谱以及腹部皮下脂肪组织中炎症基因表达方面存在显著差异。肠道微生物群失调与肥胖、2 型糖尿病及宿主能量和底物代谢改变相关，肠道微生物组成的变化和微生物丰富度与多样性降低常见于超重或肥胖个体。此外，伴有 IR 或 2 型糖尿病的个体通常表现出肠道微生物群衍生的短链脂肪酸（SCFAs）生成减少，而 SCFAs 对 GLP-1 分泌和宿主代谢具有有益影响。因此，研究肠道微生物群与组织特异性 IR 表型之间的关系对于理解 cardiometabolic 疾病的发病机制以及制定精准营养策略具有重要意义。

研究结果

1. 人群特征

研究共纳入 233 名参与者（89 名 LIR 表型，144 名 MIR 表型）。LIR 组女性比例稍低于 MIR 组（P = 0.068），且 LIR 组的 BMI 和腰围更高（P 分别为 0.024 和 0.030）。空腹血浆葡萄糖和胰岛素水平在 LIR 组更高，而 2 小时血浆葡萄糖和胰岛素水平在 MIR 组更高。依据 IR 分类标准，LIR 组的 MISI 和 HIRI 指标更高，同时 LIR 组的 HOMA-IR 和处置指数也更高，而 MIR 组的 Matsuda 指数有更高趋势。LIR 组中，更多个体被分类为糖耐量受损（IFG），而 MIR 组中更多个体被分类为糖耐量减退（IGT）。两组中大多数个体均可被分类为正常糖耐量（NGT）。

2. 肠道微生物群落差异

LIR 和 MIR 组的肠道微生物群落结构存在显著差异，PERMANOVA 模型显示，在 Bray-Curtis 距离（P = 0.002，R² = 0.007）、Jaccard 距离（P = 0.002，R² = 0.005）和未加权 UniFrac 距离（P = 0.035，R² = 0.007）方面，两组间存在显著差异。共鉴定出 17 个在 LIR 与 MIR 表型间差异富集的扩增子序列变体（ASVs），其中 11 个在 LIR 组更丰富，6 个在 MIR 组更丰富。在属水平上，LIR 组中 Anaeroplasma、Blautia 和 Eubacterium Halli group 的相对丰度更高，而 MIR 组中 Akkermansia、Christensenella、Holdemania、Izemoplasmatales、Negativbacillus、Oscillospira 和 Parasutterella 的相对丰度更高。

3. 功能性指标差异

LIR 组在摄入液体高脂混合餐后，血浆中 GLP-1 的餐后反应更高（AUC0-180 min，Q = 0.005）。粪便中乙酸、丙酸、丁酸以及异丁酸和异戊酸的浓度在 LIR 组更高（Q 均为 0.001）。血浆中 SCFAs 和 BCFA 的浓度在两组间无显著差异。

4.  血浆代谢组特征及与粪便细菌的相关性

共 454 个代谢物通过质量检查并纳入分析。在未进行多重检验校正前，64 个代谢物在 LIR 与 MIR 组间表现出差异，但经校正后差异消失。然而，通过约束对应分析（CCA），在 LIR 与 MIR 表型间识别出具有显著差异的代谢物模式（P = 0.008）。此外，研究还发现，LIR 与 MIR 表型在微生物属与血浆或粪便代谢物之间的相关性模式存在差异。在 LIR 表型中，Alistipes、Bilophila 和 Holdemania 等属与多种脂质化合物呈正相关，而 Desulfovibrio 属与 p-甲酚硫酸酯呈负相关。而在 MIR 表型中，仅发现 Oscilospirales 010 属与 3 种脂质化合物呈负相关。

 结论

本研究首次在超重或肥胖人群中证实，LIR 和 MIR 表型具有不同的肠道微生物组成和肠道相关代谢物特征。LIR 组个体表现出更高丰度的与 SCFA 生成及良好代谢健康相关的细菌，以及更高的粪便 SCFA 和 BCFA 浓度以及餐后血浆 GLP-1 反应，提示其肠道微生物群的功能潜力可能更为有利。相比之下，MIR 表型个体可能通过调节肠道微生物群落结构获得更大的健康益处。这些发现表明肠道微生物群可能是影响组织特异性胰岛素抵抗的可修饰因素，未来研究需进一步阐明肠道微生物群落组成是否在生活方式或药物干预后介导组织特异性胰岛素敏感性改善。

参考文献：Kelly M. Jardon, Alexander Umanets, Anouk Gijbels, Inez Trouwborst, Gabby B. Hul, Els Siebelink, Lars M.M. Vliex, Jacco J.A.J. Bastings, Rosa Argamasilla, Elodie Chenal, Koen Venema, Lydia A. Afman, Gijs H. Goossens & Ellen E. Blaak (2025) Distinct gut microbiota and metabolome features of tissue-specific insulin resistance in overweight and obesity, Gut Microbes, 17:1, 2501185, DOI: 10.1080/19490976.2025.2501185