肠道里的“免疫守护者”：APOL蛋白的超能力大揭秘！

哺乳动物肠道栖息着复杂多样的共生微生物群落，这些共生菌通过代谢产物、信号分子等与宿主建立动态互作关系，在营养吸收、免疫发育和代谢调控等生理过程中发挥关键作用。然而，宿主如何在维持肠道稳态的同时，精准识别并调控共生菌的组成与功能，以实现防御机制与共生利益的平衡，仍是宿主-微生物互作领域的核心科学问题。宿主免疫系统对共生菌的响应需严格把控——过度激活可能引发炎症性肠病，而免疫抑制则可能导致菌群失调。既往研究聚焦于宿主模式识别受体（如 TLR、NLR）对微生物保守分子的识别，但对于宿主能否通过特异性分子靶向调控共生菌亚群、进而影响肠道免疫的机制尚不明晰。解析宿主与共生菌互作的分子机制，不仅有助于阐明肠道稳态维持的生物学规律，更为靶向微生物干预免疫相关疾病（如肠炎、代谢综合征）提供潜在策略。

2025年5月14日，中国科学院上海营养与健康研究所钱有存联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳及其团队在Nature在线发表题为“Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity”的研究性文章，该研究发现小鼠肠道上皮细胞分泌的载脂蛋白APOL9a/b及其人源同源蛋白APOL2可特异性识别拟杆菌目（Bacteroidales）细菌，诱导其释放外膜囊泡并进而激活宿主免疫因子IFN-γ-MHC-Ⅱ信号通路，从而提升肠道粘膜屏障的抗感染能力。

图1 文献信息

为系统挖掘宿主调控肠道菌群的关键分子，作者对常规饲养（CR）小鼠和无菌小鼠回肠黏液层中的蛋白质进行了高通量蛋白质组学技术分析，通过筛选菌群依赖性表达上调的蛋白质，并利用CR小鼠中回肠共生菌群结合蛋白的蛋白质组进行联合分析，最终作者聚焦于一类此前功能未明的脂蛋白家族成员Apolipoprotein L9a/b（APOL9a/b or APOL9），并确认其表达受菌群调控。作者进一步进行了单细胞测序及免疫荧光分析，结果表明APOL9a/b主要来源于肠上皮吸收细胞。为探明其靶向的共生菌是否具有微生物系统发育特异性，作者进一步结合流式细胞分选技术与16S rRNA基因测序技术建立了“APOL9-seq”策略，并对APOL9蛋白结合的肠道微生物进行了全面分析。结果表明，无论是在小鼠还是在人源微生物结合实验体系中，APOL9a/b及其人类同源物APOL2都表现出极强的群体选择性，几乎专一性地识别并结合拟杆菌目（Bacteroidales）细菌。作者发现，这种特异性源于细菌表面的一种独特脂质——神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）。结果提示宿主可通过识别共生菌特有脂质结构，从而精准靶向特定微生物群落。

图2 APOL9可以特异性结合拟杆菌目细菌

图3 APOL9通过特异性结合神经酰胺-1-磷酸实现对拟杆菌目细菌的结果

作者进一步研究发现，APOL9a/b并不会杀死细菌，而是诱导它们释放外膜囊泡（OMVs）。这些OMVs被宿主免疫系统吸收后，能够增强干扰素-γ（IFN-γ）信号传导，并增加肠道细胞上主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子的表达。这些变化有助于训练特定的T细胞亚群（CD4+CD8αα+），从而维持肠道免疫平衡。为了验证APOL9a/b在免疫防御中的作用，研究人员使用基因敲除小鼠模型进行实验。结果表明，缺乏APOL9a/b的小鼠在面对沙门氏菌感染时，免疫反应较弱，感染更为严重。然而，当这些小鼠被注射OMVs后，它们的免疫活性增强，感染症状明显减轻。

图4 新型载脂蛋白APOL9通过结合拟杆菌Cer1P分子诱导OMVs释放并激活IFN-γ-MHC-II通路以增强肠道黏膜免疫

这项研究首次揭示了宿主蛋白能够特异性识别细菌脂质，并触发有益的免疫反应。它不仅扩展了我们对宿主与共生菌共同进化过程中互作机制的理解，还为开发新型微生态干预策略提供了理论基础。这一发现为未来开发新一代治疗手段提供了新的思路。通过调节宿主与共生菌之间的相互作用，我们或许能够开发出更精准的肠道免疫疗法，用于治疗炎症性肠病或感染性疾病。此外，这项研究还强调了肠道微生物与宿主免疫系统之间复杂的“对话”机制，未来的研究可能会进一步探索这种机制在其他疾病中的作用。

参考文献：Tao Yang, Xiaohu Hu, Fei Cao, et al. Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity. Nature.2025-05-14; DOI:10.1038/s41586-025-08990-4.