肠道微生物群与心脏瓣膜钙化疾病：丁酸的调控作用

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来源：谢小利

2025-05-21 16:01:19

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核心提示：首次揭示肠道菌群代谢物丁酸（Butyric Acid, BA）通过调控糖酵解关键酶GAPDH的乳酰化（lactylation）和丁酰化（butyrylation），抑制瓣膜间充质细胞的成骨分化，从而延缓CAVD的进展。

心脏瓣膜钙化疾病（Calcific Aortic Valve Disease, CAVD）是一种常见的心脏疾病，其特征是主动脉瓣发生钙化，导致瓣膜功能障碍。这种疾病的发生机制复杂，涉及多种因素，包括炎症、氧化应激和细胞外基质重塑等。传统的研究主要集中在炎症反应、氧化应激以及细胞外基质重塑等方面。然而，近年来的研究发现，肠道微生物群与宿主的健康和疾病密切相关，其代谢产物能够影响宿主的生理和病理过程。近期发表在《iMeta》杂志上的一篇题为《Gut microbiota‐derived butyric acid regulates calcificaortic valve disease pathogenesis by modulatingGAPDH lactylation and butyrylation》的研究文章揭示了肠道微生物群来源的丁酸（Butyric Acid, BA）在调节钙化性主动脉瓣疾病发生发展中的重要作用，为CAVD的治疗提供了新的靶点。

研究者们选用ApoE−/−小鼠模型，这是一种常用的动脉粥样硬化模型小鼠，通过敲除载脂蛋白E基因来模拟人类心血管疾病的病理过程。为了深入探究肠道微生物群与CAVD之间的关联，研究者们采用了多种方法，包括神经网络分组、粪便移植以及代谢组学分析。

研究发现，肠道微生物群来源的丁酸（BA）在CAVD的发生发展中起到了关键的调控作用。丁酸是一种短链脂肪酸，主要由肠道微生物群中的某些细菌产生。在本研究中，丁酸通过竞争性抑制GAPDH（甘油醛-3-磷酸脱氢酶）的乳酰化（Kla），阻断了糖酵解驱动的钙化过程。GAPDH是一种关键的糖酵解酶，其活性的变化能够影响细胞的能量代谢和钙化过程。丁酸通过调节GAPDH的修饰状态，进而影响细胞内的糖酵解途径，最终抑制钙化的发展。

研究还发现，特定的肠道微生物群与CAVD的严重程度密切相关。特别是Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）的丰度降低与CAVD的严重程度呈正相关。F. prausnitzii是一种有益的肠道细菌，能够产生大量的丁酸。在CAVD模型小鼠中，F. prausnitzii的丰度显著降低，而丁酸的水平也相应下降。进一步的实验表明，F. prausnitzii产生的丁酸能够显著抑制小鼠和人瓣膜间充质细胞（hVICs）的成骨分化，从而减轻钙化程度。

粪便移植实验进一步证实了肠道微生物群在CAVD中的作用。当将健康小鼠的粪便移植到CAVD模型小鼠体内时，模型小鼠的CAVD症状得到了显著缓解。相反，将CAVD模型小鼠的粪便移植到无菌小鼠体内后，无菌小鼠出现了CAVD的病理特征。这些结果表明，肠道微生物群的组成和功能对CAVD的发生发展具有重要的影响。