肠道双歧杆菌衍生的细胞外囊泡可增强PD-1 免疫作用，对肺癌有治疗效果

过去十年的研究在肺癌治疗方面取得了关键进展，使用靶向程序性死亡-1及其配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4 的免疫检查点抑制剂的免疫疗法已成为各种癌症常规护理的首选治疗方法。但是只有一小部分癌症患者直接从免疫疗法中受益。微生物，尤其是肠道微生物群，已显示出调节癌症免疫治疗的潜力。但是由于肠道微生物群位于肠道内部，细胞紧密连接和肠上皮上的粘蛋白层阻止它们穿过肠道屏障，因此肠道微生物群如何远程影响肺癌的时间及其对免疫疗法的后续反应仍然难以捉摸。为此，本研究旨在阐明 BEVs 如何从革兰氏阳性菌 Bif 衍生而来。Bif.BEVs可以远程调节 NSCLC 的时间，以及随后对抗 PD-1 免疫治疗的反应。

主要研究发现

1. Bif.BEVs的形态特征与组成

通过扫描电镜（SEM）和透射电镜（TEM）观察到Bif.BEVs呈杯状结构，大小范围为30-500 nm，主要集中在119 nm和242 nm。其成分，免疫金标记和Western blot证实Bif.BEVs含有革兰氏阳性菌特征性成分脂磷壁酸（LTA），而革兰氏阴性菌标志物LPS未被检测到。LTA作为Bif.BEVs的特异性生物标志物，与其免疫调节功能密切相关。

2. Bif.BEVs上调PD-L1表达的机制

Bif.BEVs处理肺癌细胞（LL/2、A549）和非癌肺上皮细胞（BEAS-2B）后，PD-L1和CD80表达显著上调，而PVR/CD155无变化。 PD-L1 上调的机制，即 Bif 的动力蛋白依赖性内吞作用。BEV 激活 TLR-4-NF-κB 通路，然后诱导 PD-L1 的表达，NF-κB抑制剂可逆转这一效应。

3. Bif.BEVs增强PD-1免疫疗效效果

在LL/2同源小鼠模型中，抗PD-1单药效果有限，但与Bif.BEVs联用后，小鼠肿瘤体积和重量显著降低，且高剂量Bif.BEVs（2×10¹¹）联合抗PD-1效果更优。但是单独使用Bif.BEVs无显著抗肿瘤效果，这表明其需与免疫检查点抑制剂协同作用。

结论

总之，BEVs 通过调节关键细胞因子、免疫反应和致癌途径以及增加肿瘤浸润 CD8 T 细胞来协同抗 PD-1 的抗肿瘤作用。该研究首次揭示了肠道菌群来源的BEVs通过远程调控肿瘤免疫微环境增强免疫治疗的机制，为联合益生菌或BEVs与免疫检查点抑制剂提供了新策略。

文献链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-58553-4