肿瘤里的神奇细菌：如何唤醒沉睡的免疫杀手？

引言：肿瘤中的“微生物战争”

长期以来，免疫细胞被认为是抗肿瘤的主力军，而肿瘤微环境（TME）则是它们的战场。近年来，一些研究发现，肿瘤组织中竟也存在细菌，这些“隐秘战士”可能通过改变TME影响免疫反应。本文聚焦于一种名为Brevibacillus parabrevis的细菌，揭示其通过抑制NK细胞铁死亡而增强其抗肿瘤活性，为我们认识“肿瘤微生态”提供了全新视角。

B. parabrevis：肝癌组织中的“益菌”

通过对10对肝癌与邻近组织的微生物组分析，研究者发现B. parabrevis在癌组织中的丰度显著下降。进一步在人源化小鼠模型中验证发现，外源补充B. parabrevis能显著抑制肿瘤生长、延长生存时间，并促进NK细胞浸润与激活。

关键机制：抑制铁死亡，激活免疫

研究发现，B. parabrevis通过一系列复杂机制抑制NK细胞铁死亡：

1. 诱导脂解产物乙酰辅酶A（acetyl-CoA）生成
2. 促进转录因子RORC乙酰化，增强其与NEDD4L启动子的结合能力
3. 上调NEDD4L表达，促进铁转运蛋白SLC39A14、SLC39A8和STEAP3的泛素化降解
4. 降低NK细胞内Fe²⁺和ROS水平，阻止线粒体结构破坏，进而避免细胞铁死亡

细胞表型变化：从“终末”到“高功能”

细胞表型分析显示，B. parabrevis显著减少了终末分化型NK细胞的比例，转而增加表达NKG7、GZMK、HSPA1B等适应性、细胞毒性和热休克表型的NK细胞。功能上，这类细胞具有更强的杀伤能力和更长的寿命，是免疫治疗理想的执行者。

关键分子：乙酰化的RORC与E3连接酶NEDD4L

深入机制研究表明，RORC通过其乙酰化位点K120调节对NEDD4L的转录激活。该乙酰化由p300介导，而去乙酰化则由HDAC1与SIRT3参与调控。这种乙酰化修饰成为细菌影响宿主免疫调控的关键中介。

未来启示：肿瘤治疗的新路径

这项研究不仅揭示了B. parabrevis作为肿瘤免疫治疗辅助因子的潜力，还指出：

• 铁死亡调控是免疫激活的“开关”
• 细菌代谢产物可作为表观调控的“燃料”
• 肿瘤微生态干预具有开发前景

未来可探索将B. parabrevis或其代谢物开发为口服或注射型肿瘤免疫增强剂，并结合现有PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂。

结论

本文首次揭示肿瘤内益生菌B. parabrevis通过“代谢重编程+表观调控”机制抑制NK细胞铁死亡，增强其抗肿瘤活性，改变TME免疫状态。这为开发“细菌辅助免疫疗法”开辟了新方向，并强调了微生态调控在精准抗癌中的关键角色。

参考文献：Pan B, Zhang X, Ye D, et al. Intratumoral Brevibacillus parabrevis enhances antitumor immunity by inhibiting NK cell ferroptosis in hepatocellular carcinoma. Cell Death and Disease. 2025;16:407. https://doi.org/10.1038/s41419-025-07733-7