慢性压力已被广泛证实对多个器官系统产生深远的负面影响，涵盖心血管系统、免疫系统以及消化系统等诸多领域。肠道，作为人体最大的免疫和内分泌器官之一，其功能受到神经系统的密切调控，尤其是自主神经系统在其中扮演着关键角色。近年来，越来越多的研究揭示慢性压力与肠道屏障功能障碍、炎症性肠病以及肠易激综合征等肠道疾病之间存在着密切的关联，然而，其背后的详细机制尚未完全明晰。肠道干细胞（ISCs）位于肠隐窝底部，肩负着维持肠上皮持续更新的重任。一旦ISC的功能受到损害，便可能导致肠屏障的破坏、炎症的发生以及肿瘤的形成。尽管已有研究指出慢性压力会对ISC的增殖和分化产生影响，但关于其神经调控机制的具体细节仍然模糊不清。迷走神经，作为副交感神经系统的核心组成部分，在肠-脑轴中发挥着至关重要的作用，然而，它是否参与了慢性压力对ISC功能的调控，这一问题仍有待进一步探索。

2025年3月21日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏研究员、上海交通大学基础医学院韩齐教授、上海同济大学附属杨浦医院林谋斌教授联合中国科学院上海免疫与感染研究所苏枭研究员在《Cell Stem Cell》期刊上发表了题为“Vagal pathway activation links chronic stress to decline in intestinal stem cell function”的研究论文，该研究揭示了中央杏仁核（CeA）-迷走神经背侧运动核（DMV）通路通过迷走神经激活胆碱能肠神经元，导致肠道干细胞功能衰退的新机制，独立于微生物群、HPA轴、免疫反应和SNS。

该研究通过电击刺激、社交挫败和不可预测慢性压力三种方法模拟慢性压力，经行为学测试（高架十字迷宫、旷场测试、强迫游泳测试）确认小鼠出现焦虑和抑郁样行为，同时伴有体重下降、肠道长度缩短、隐窝高度和绒毛长度减少。单细胞RNA测序显示，压力组小鼠肠道隐窝中ISCs的干细胞标志物（如Lgr5、Olfm4）表达下降，细胞周期相关基因（如Ccnd1、Mki67）表达降低，衰老相关基因（如Cdkn2a、P16）表达增加。利用伪狂犬病病毒（PRV）逆行追踪技术揭示了慢性压力通过激活中央杏仁核-迷走神经背侧运动核通路，加速ISCs衰老，损害其干细胞性，且这一过程独立于微生物群、HPA轴、免疫反应和交感神经系统。在慢性压力下，DMV介导的迷走神经激活促使胆碱能肠神经元释放ACh，ACh与ISCs表面的CHRM3结合，激活p38-MAPK通路，导致ISCs生长停滞和线粒体断裂，加速其衰老样下降。此外，研究收集45例结直肠癌患者癌旁正常肠道组织和血清样本，发现心理压力评分较高的患者其肠道组织中ACh和皮质醇水平显著升高，肠道干细胞标志物和增殖相关基因表达下降，与慢性压力小鼠模型结果一致。最后，通过化学遗传学方法抑制DMV神经元活性，可显著恢复压力组小鼠ISCs数量和功能，改善肠道再生能力，减少衰老细胞比例，为缓解慢性压力对肠道健康的负面影响提供了潜在治疗策略。

总之，该研究揭示了慢性压力通过激活CeA-DMV迷走神经通路影响肠道干细胞功能的机制，为压力相关肠道疾病的治疗提供了新的靶点。未来的研究可以进一步探索如何通过药物或神经调节技术来精准靶向这一神经通路，以实现对肠道干细胞功能的有效保护和恢复，从而改善患者的生活质量。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.02.016