6月6日，芝加哥大学Eugene B. Chang和美国中西大学Kristina Martinez-Guryn在《Cell》杂志上发表题为“Microbiome mismatches from microbiota transplants lead to persistent off-target metabolic and immunomodulatory effects”研究论文。该研究指出粪便微生物移植可能导致小肠与大肠（LB）生态系统微生物错配，进而引发持续性的代谢和免疫学改变。这一发现挑战了当前基于微生物组的干预策略。然而，其他研究显示FMT在某些情况下，如治疗早期断奶羔羊腹泻，能够显著减少腹泻和血清炎症因子水平，缓解结肠炎症。这表明FMT的效果可能因情况而异，需要更深入的研究来理解其在不同条件下的作用机制。

研究团队对7名接受上消化道内镜下FMT的人类受试者进行了观察，通过16S rRNA测序分析发现，4周后受试者十二指肠中拟杆菌比例显著恢复。基于此，研究团队构建了抗生素处理后的特定病原体-free（SPF）小鼠模型，分别给予空肠微生物移植（JMT）、盲肠微生物移植（CMT）或标准FMT，并分别在移植后1个月和3个月进行深入评估。实验结果表明，空肠微生物移植和粪菌移植均能影响肠道区域微生物群落的构成与功能，调节能量平衡，并改变肠道及肝脏的转录组特征。具体而言，JMT主要倾向于促进宿主代谢途径相关基因的表达，而FMT则更倾向于增强免疫途径相关基因的表达。此外，在FMT组小鼠中，胆汁酸谱发生了显著变化，其中结合型胆汁酸的水平降低。这可能与肠道微生物组组成的变化有关，正如先前研究指出的那样，特定胆汁酸的合成增加和上调可能与肠道微生物群的改变有关。此外，高脂肪饮食已被证实会抑制胆汁酸的合成并降低其重吸收效率，这与本研究中观察到的胆汁酸谱变化相一致。JMT则使十二指肠－空肠区域总胆汁酸浓度升高，结肠中次级胆汁酸比例降低。

肠道区域微生物错配不仅局限于肠道局部，还会引发全身性的代谢和免疫效应。研究团队通过对SPF小鼠肝脏进行RNA测序分析，发现不同微生物移植组小鼠的肝脏转录组存在显著差异。其中，JMT组与FMT组之间的差异最为明显，而CMT组则表现出介于两者之间的表型特征。更为引人关注的是，错配微生物能够重塑肠道区域生态系统以适应自身生存。研究发现，JMT可增强小肠特异性基因（如Gata4和Gata6）的表达，而FMT则提升结肠特异性基因（如Satb2）的表达。

研究进一步探讨了移植菌群对受体肠道组织基因表达和区域“身份”重塑的作用。通过对小肠和结肠黏膜转录组分析，JMT组维持小肠典型基因（GATA4、GATA6等）表达，上调脂质及糖代谢基因；而FMT组诱导结肠标志基因SATB2及抗菌肽表达，促使部分小肠组织向“结肠型”转变。这种“组织身份”重塑现象在蛋白层面同样得到了验证。人类肠道类器官和临床样本进一步验证，FMT可在上段小肠持续诱导厌氧菌定植，并引起SATB2及结肠型基因表达增强。转录组通路分析发现，FMT上调小肠氧消耗及有氧呼吸通路，可能减少肠腔氧含量，为厌氧菌持续定植创造有利条件。总体来看，不同区域菌群可“重编程”局部组织，改变其代谢和免疫微环境。该过程不仅在动物模型中观察到，在人类体内同样存在，且影响可持续数月。上述现象提示，区域不匹配的菌群移植（如传统FMT）可能引发长期“偏靶”代谢及免疫效应，并非简单重建菌群即可恢复健康状态。

综上所述，本研究阐述了“区域匹配”在菌群移植中维持宿主肠道微生态稳态、能量代谢和免疫功能的重要性。未来，区域特异性和多区域组合的菌群移植策略将提升微生态疗效、减少副作用，特别是在肠道疾病、自闭症、免疫系统疾病、代谢性疾病和心理情绪相关疾病中的应用。针对复杂疾病，可定制不同分区的菌群配方以精准修复微环境。同时，需发展更精细的监测与评估手段，实现移植效果的实时追踪和个体化调整。此外，探索关键调控菌种与代谢产物的机制，将为开发靶向型、功能型微生态制剂提供理论和技术基础。

参考资料：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.014