肠道炎症竟成阿尔茨海默病“双刃剑”？哈佛医学院破解肠 - 脑轴神秘联系

阿尔茨海默病（AD）患者不仅有神经退行性和认知障碍，还常有胃肠道并发症，这与肠道微生物群改变有关，且有研究发现β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau负担与肠道微生物多样性降低相关，提示AD患者的肠-脑信号传导可能发生了改变。肠道炎症可能导致全身炎症，进而影响大脑，引发神经病理变化。研究还发现，70%的AD患者粪便和脑脊液中肠道炎症标志物钙卫蛋白水平升高，与更大的β-淀粉样蛋白负担相关，表明肠道炎症与AD病理之间存在联系。

近日，由哈佛医学院Rudolph E. Tanzi领衔的研究团队。在《Alzheimer's & Dementia》发表了“Acute experimental colitis in 5xFAD Alzheimer's disease mice leads to enhanced monocyte infiltration into the brain accompanied by reduced β-amyloid depositions”一文，该文章提示存在除中枢神经系统免疫细胞之外的Aβ清除机制，还暗示Aβ释放到血液是对系统性炎症的反应，Aβ有可能是作为抗菌肽保护大脑。

采用 5xFAD 小鼠模型展开实验，该模型小鼠在 8 周龄时便会出现 Aβ 沉积现象，这一时间节点与利用葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导急性结肠炎的适宜时期相吻合。研究人员精准把握时机，在 5xFAD 小鼠 7 周龄时，连续 7 天于其饮用水中添加 DSS，以此成功构建急性结肠炎 5xFAD 小鼠模型。综合观测结果显示，模型构建过程中，小鼠体重未见显著波动，但结肠长度呈现一定程度的缩短，且结肠组织结构发生显著性改变。从肠道微生物群落的视角出发，尽管 α 多样性（涵盖物种丰富度与均匀度）未发生明显变化，然而 β 多样性（反映微生物组成）却出现剧烈变动。与此同时，小鼠全身炎症水平亦发生改变。与对照组形成鲜明对比的是，经 DSS 处理后的 5xFAD 小鼠血清样本中，内毒素水平显著攀升，且多种促炎性细胞因子浓度呈现上升趋势，具体包括 IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、KC-GRO 以及 TNF-α。进一步探究发现，小鼠脑内环境同样发生改变，急性结肠炎诱发脑内皮细胞活化，继而引发小胶质细胞活化、促炎性细胞因子释放，并伴随中性粒细胞和单核细胞的浸润现象。值得关注的是，研究团队观察到 5xFAD 小鼠大脑皮质与海马区的 Aβ 沉积出现显著性减少，这两个关键区域的可溶性 Aβ42 同样呈现显著下降趋势。

这一意外发现引发 Tanzi 团队深入思考，率先提出的假设是小胶质细胞对 Aβ 斑块的吞噬能力是否得以增强。然而，经严谨实验验证，小胶质细胞与 Aβ 斑块的共定位情况未发生改变，且小胶质细胞内部亦未检出更多 Aβ 斑块，由此初步判定 Aβ 斑块减少并非源于小胶质细胞吞噬作用的提升。研究方向随之调整，团队将目光聚焦于 Aβ 生成源头，经细致分析发现，参与 Aβ 生成的相关进程或酶水平未出现显著性变化。但深入探究发现，5xFAD 小鼠大脑中源自外周血的中性粒细胞和单核细胞数量确有增加。尽管这一现象与 Aβ 斑块减少可能存在关联，但 Tanzi 团队未对此展开深入探究，转而着手比较大脑与血液中 Aβ 的动态变化。经系统分析，实验数据显示急性结肠炎致使 5xFAD 小鼠血清中 Aβ42 和 Aβ40 水平显著升高，且研究证实该升高现象系 Aβ 从脑组织向血液外流增加所引发。

基于上述系列研究结果，Tanzi 团队提出合理推断，鉴于前期研究业已证实 Aβ 具备潜在抗菌肽（AMP）特性，脑部 Aβ 的释放很可能是在 DSS 导致肠上皮屏障破损、血液内毒素水平上升后的一种应答机制。当然，这一推断仅为研究人员依据当前观察结果所做出的合理假设，关于减少的 Aβ 斑块是否进入血液并发挥脑保护作用这一关键问题，仍需后续更为深入的研究加以阐明和验证。

参考文献： Navalpur Shanmugam NK, Zamudio F, Vijaya Kumar DK, Barrett KA, VanDoren R, Chen M, Barr OM, Watson S, Lin CJ, Eimer WA, Jorfi M, Choi SH, Moir RD, Tanzi RE. Acute experimental colitis in 5xFAD Alzheimer's disease mice leads to enhanced monocyte infiltration into the brain accompanied by reduced β-amyloid deposition. Alzheimers Dement. 2025 Jun;21(6):e70292. doi: 10.1002/alz.70292. PMID: 40457749; PMCID: PMC12130571.