肠道是人体与外界环境接触最密切的器官之一，其中栖息着数以万亿计的微生物，这些微生物被称为肠道菌群。它们与宿主形成了一种复杂的共生关系，不仅参与食物的消化和营养物质的吸收，还对宿主的免疫系统产生深远的影响。然而，这种共生关系的维持并非易事。免疫系统需要在识别和攻击病原体的同时，避免对共生菌群发起不必要的攻击，否则可能导致炎症性肠病（IBD）等自身免疫性疾病。

在肠道免疫系统中，第3组天然淋巴细胞（ILC3s）是一类关键的细胞群体。它们在肠道黏膜中广泛分布，能够分泌细胞因子，调节肠道黏膜屏障的完整性，并维持肠道免疫稳态。然而，ILC3s如何感知肠道微生物的存在，并启动免疫耐受机制，一直是免疫学领域的未解之谜。

近年来，随着对肠道微生物与宿主免疫相互作用研究的不断深入，越来越多的研究表明，肠道微生物与宿主免疫系统的平衡是维持肠道健康的关键。这种平衡的失调可能导致多种疾病的发生，包括炎症性肠病、代谢紊乱甚至某些自身免疫性疾病。因此，探索肠道微生物与宿主免疫细胞之间的对话机制，尤其是那些能够调节免疫耐受的关键分子和细胞通路，对于理解肠道稳态的维持以及开发相关疾病的治疗策略具有重要意义。

2025年6月16日，康奈尔大学威尔康奈尔医学院周文清博士联合Gregory F Sonnenberg团队在Immunity在线发表题为“ILC3s sense gut microbiota through STING to initiate immune tolerance”的研究性文章，该研究采用单细胞测序和功能试验分析肠道ILC3s的免疫耐受机制，发现ILC3s通过STING直接感应肠道微生物，激活CCR7迁移至淋巴结诱导Treg细胞分化，维持免疫耐受；炎症时STING过度激活导致ILC3s凋亡，加剧肠道损伤。

文献信息

在该研究中，为深入探究ILC3s如何通过STING感知肠道微生物并启动免疫耐受，研究团队采用了多种实验方法。首先，他们利用基因敲除小鼠模型，通过特异性地敲除ILC3s中的STING基因，观察其对肠道微生物感知和免疫耐受的影响。同时，结合流式细胞术和单细胞测序技术，研究团队详细分析了ILC3s在不同STING信号水平下的表型和功能变化。此外，他们还利用共培养实验，将ILC3s与肠道微生物或其代谢产物共同培养，以评估STING信号通路在细胞间相互作用中的作用机制。为了进一步验证STING信号在人体中的作用，研究团队还收集了炎症性肠病（IBD）患者的肠道组织样本，通过免疫组化和转录组分析，比较了健康人群与IBD患者中STING信号通路的活性差异。

研究结果显示，STING在ILC3s中具有独特的双重功能。适度的STING信号能够诱导ILC3s迁移到附近的淋巴结，与调节性T细胞（Treg细胞）发生抗炎的、耐受诱导的相互作用，从而维持肠道免疫稳态。然而，当STING信号过高时，ILC3s会被过度激活并最终耗竭，导致免疫耐受的丧失，进而引发肠道炎症。在基因敲除小鼠模型中，STING缺失的ILC3s无法有效感知肠道微生物，导致肠道微生物群落失调和肠道炎症的发生。而在IBD患者的肠道组织样本中，研究团队发现STING信号过度活跃，且ILC3s数量显著减少，这表明STING信号的异常激活可能是IBD发病的重要机制之一。此外，研究还发现，STING信号的调节可以通过影响ILC3s分泌的细胞因子种类和水平来影响肠道免疫反应。适度的STING信号能够促进ILC3s分泌抗炎细胞因子，如IL-22，而过度的STING信号则会抑制这些细胞因子的分泌，加剧炎症反应。这些发现揭示了STING信号在ILC3s中的复杂作用机制，并为开发针对STING信号通路的治疗策略提供了理论依据。

本研究这项研究揭示了ILC3通过STING感知肠道菌群、调控免疫耐受的全新机制。这一发现不仅解释了IBD等疾病的发生机制，也为开发靶向STING的治疗策略提供了理论依据。未来，通过调节ILC3-STING通路，或许能实现“精准免疫调节”，让肠道免疫系统在对抗病原体与包容共生菌之间取得完美平衡。这项研究为治疗炎症性肠病等肠道炎症相关疾病提供了新的思路。通过调节STING信号，使其处于耐受诱导的范围内，甚至恢复丢失的ILC3s，可能会成为对抗肠道炎症的有效策略。未来的研究可能会进一步探索STING信号通路的调节机制，并开发出针对这一通路的治疗方法。

参考文献：

Wenqing Zhou, Jordan Z. Zhou, Anees Ahmed, et al. ILC3s sense gut microbiota through STING to initiate immune tolerance. Immunity.2025-06-16; DOI:10.1016/j.immuni.2025.05.016.