精神分裂症是一种极具破坏性的精神疾病，其在全球范围内的平均患病率大约为1%。该疾病的发病机制极为复杂，是遗传因素与环境因素相互交织、共同作用的结果。近年来，越来越多的研究表明，母体免疫激活（MIA）是精神分裂症重要的环境风险因素之一。当孕妇在孕期遭受感染或出现炎症时，这些异常情况可能会干扰胎儿的神经发育进程，从而显著增加其后代日后患精神分裂症的风险。然而，值得注意的是，并非所有经历过感染的孕妇的后代都会患上精神分裂症，这一现象暗示着个体的遗传易感性在该疾病的发生和发展过程中可能发挥着至关重要的作用。

Nod2蛋白作为一种关键的细胞内模式识别受体，能够精准地识别细菌肽聚糖的特定成分，并且在调控免疫反应以及维持肠道菌群稳态方面发挥着不可或缺的作用。临床研究的发现进一步揭示了Nod2与精神分裂症之间的潜在联系：精神分裂症患者的血清中Nod2的配体MDP水平呈现出显著升高的趋势，同时，Nod2基因的多态性也与多种神经退行性疾病存在着密切的关联。尽管如此，目前对于Nod2在神经发育阶段的肠道-脑轴中所扮演的角色及其具体的作用机制，仍然知之甚少，这一领域仍有许多未解之谜等待着科学家们去深入探索和揭示。

2025年5月31日，西安交通大学第一附属医院精神心理科马现仓、高媛团队在《Brain Behavior and Immunity》期刊上发表了题为“Nod2 deficiency exacerbates schizophrenia-related alterations in offspring of maternal immune activation in a sex-dependent manner”的研究论文，该研究探究了遗传与环境因素协同作用对子代精神分裂症样表型的影响，并重点关注性别差异及肠道微生物组的介导作用。

该研究发现在胚胎发育的第8.5天和第14.5天时，Nod2基因敲除（Nod2^-/-）孕鼠的体重显著高于野生型（WT）孕鼠。当孕鼠暴露于聚肌胞苷酸（poly(I:C)）后，Nod2^-/-和WT孕鼠的血清细胞因子水平均显著升高，其中白细胞介素-17a、白细胞介素-1β和白细胞介素-4的升高尤为显著，而肿瘤坏死因子-α水平的显著增加仅出现在Nod2^-/-孕鼠中。与WT孕鼠相比，Nod2^-/-孕鼠的肠道微生物群组成发生了显著变化，尤其是在属水平上，表现为Ligilactobacillus的富集和Limosilactobacillus的减少。在雄性后代中，Nod2^-/-和MIA的双重暴露导致了更严重的焦虑样行为、社交行为障碍和感觉运动门控缺陷。而在雌性后代中，这种效应则不明显。在雄性胎儿大脑中，与WT相比，Nod2^-/-和MIA双重暴露导致了587个基因的表达显著变化，其中包括212个上调基因和375个下调基因。这些变化主要涉及免疫和炎症相关基因，以及神经活性配体-受体相互作用和色氨酸代谢途径的下调。在雌性胎儿大脑中，转录组变化与雄性不同，表明双重打击在雄性和雌性胎儿大脑中诱导了不同的转录组特征。在后代的结肠内容物中，Nod2^-/-和MIA的双重暴露导致了性别特异性的肠道菌群变化。在雄性后代中，这种变化表现为有益菌的减少和潜在有害菌的增加，而在雌性后代中，变化则有所不同。

总之，该研究通过整合行为学、微生物组学和分子生物学方法，揭示了NOD2缺陷与MIA相互作用通过肠-脑轴调控精神分裂症样行为的机制。研究不仅为精神分裂症的病因学提供了新见解，也为开发基于微生物群和免疫调节的干预策略奠定了基础。未来的研究可进一步探索特定微生物或代谢产物的治疗潜力，并验证这些发现在人类队列中的适用性。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.05.030