肠道菌群影响药效？

长期以来，我们对肠道微生物的认知多停留在消化、营养吸收等基础功能。然而，近年来科学界日益认识到，肠道菌群远不止于此，它是一个复杂的“化学工厂”，深度参与人体生理过程，其中就包括类固醇激素的代谢。类固醇激素作为调节生殖、代谢、应激反应和免疫的关键信号分子，其精确的生理平衡对人体健康至关重要。无论是内源性分泌还是外源性摄入，这些激素及其合成类似物常通过胆汁排泄或直接摄入进入肠道，成为微生物可利用的底物。尽管我们已知肠道菌群能影响激素水平，但介导这些转化的具体酶类，大多仍是未解之谜。最近发表在《Nature Communications》上的一项研究，明确鉴定并表征了几类肠道细菌还原酶，它们精准地生物转化类固醇激素，揭示了肠道菌群调节宿主荷尔蒙生理的分子基础。

 关键酶家族的识别：三把调控激素的“钥匙”

这项研究通过结合代谢组学和比较基因组学，成功鉴定出三种在常见人类肠道细菌中编码的酶家族：

Δ⁴-3-酮类固醇5β-还原酶（5β-reductase）：这类酶负责将孕酮等3-酮类固醇激素转化为其5β-还原衍生物。

3β-羟基类固醇脱氢酶/Δ⁵⁻⁴异构酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ⁵⁻⁴ isomerase）：这种新型酶能够将孕烯醇酮转化为孕酮，并进一步将5β-二氢孕酮转化为表孕烷醇酮。

Δ⁶-1-酮类固醇还原酶（Δ⁶-1-ketosteroid reductase）：该酶能够将6-脱氢孕酮还原为孕酮。

这些酶在健康人群中普遍存在，并且在女性体内更为普遍和丰富。

5β-还原酶（ci2350）：天然与合成激素的“转换器”

研究人员重点对来自“艰难梭菌”（Clostridium innocuum）的5β-还原酶（ci2350）进行了深入研究。实验证实，ci2350不仅能有效还原孕酮，还能作用于多种天然类固醇激素，包括可的松和氢化可的松。更令人关注的是，这种酶对多种合成孕激素也具有还原活性，例如用于避孕和激素治疗的药物。这一发现对于理解口服避孕药等药物在肠道中的代谢和生物利用度具有重要意义。

“融合酶”的发现：简化激素代谢路径的奥秘

研究最引人入胜的发现之一是，在多种细菌物种中，新鉴定的3β-羟基类固醇脱氢酶/Δ⁵⁻⁴异构酶基因竟然与5β-还原酶基因自然融合在一起。这种独特的“融合酶”能够简化类固醇激素的生物转化路径，例如将孕烯醇酮（一种重要的类固醇激素前体）高效地转化为表孕烷醇酮。这一机制使得这些微生物能够更有效地代谢宿主来源的类固醇，可能为其在肠道微生物群中提供竞争优势。

激素代谢与健康：肠道菌群的深远影响

这些酶的发现为我们理解肠道微生物如何影响宿主荷尔蒙生理奠定了分子基础。类固醇激素的微生物转化产物既可以随粪便排出，也可以重新被吸收到血液循环中，从而影响宿主激素信号传导和全身生理。例如，特定的肠道细菌群落能够将皮质醇转化为11β-羟基雄烯二酮，这种代谢物在体内循环并能抑制肾脏的特定酶，进而引发盐潴留和高血压。此外，肠道细菌如“艰难梭菌”还能显著降低循环孕酮水平，影响卵巢滤泡发育和发情周期，揭示了宿主类固醇与微生物生物转化之间的关键双向关系。

肠道健康：激素平衡的未来

这项研究系统地鉴定了肠道细菌中参与类固醇激素生物转化的关键酶家族。这项研究揭示了肠道菌群在类固醇激素代谢中的精妙作用，为我们理解肠道微生物如何影响人类健康打开了新的窗口，并指明了通过微生物干预改善荷尔蒙平衡和疾病治疗的未来方向。

参考资料：1.Arp, G., Jiang, A.K., Dufault-Thompson, K. et al. Identification of gut bacteria reductases that biotransform steroid hormones. Nat Commun 16, 6285 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61425-6