众所周知，久坐不动的生活方式是导致癌症的一个主要风险因素。而运动可降低患癌风险、延长癌症患者生存期并提高癌症治疗效果，因此被推荐作为标准护理治疗手段。 运动可以抑制多种临床前癌症模型中的肿瘤生长，并增强免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效，但其潜在机制尚不清楚，尤其是在黑色素瘤中。观察性研究显示，运动能够改变小鼠以及人类肠道微生物组的组成。环境因素（例如益生菌、抗生素和饮食）引发的肠道微生物群变化，对小鼠和人类癌症的发生发展有着至关重要的影响。然而，运动引起的肠道微生物组变化是否在运动促进抗肿瘤免疫的能力中发挥作用，此前从未得到过检验。

2025 年 7 月 9 日，匹茨堡大学医学院联合威斯康星大学麦迪逊分校、清华大学等机构的研究人员，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为“Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy”的研究论文，该研究表明，运动通过诱导肠道微生物代谢产物甲酸盐，增强 CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫，从而提高癌症免疫治疗效果。 

1、从跑步机到肿瘤微环境：运动如何“遥控”免疫？

研究团队在 4T1 乳腺癌小鼠模型中设计了一个简单却极具说服力的实验：运动组：每天 45 min 中等强度跑台，持续 2 周；静坐组：同样环境，但禁止运动。随后两组均接受抗 PD-1 治疗。结果令人振奋——运动组肿瘤体积缩小 60%，且生存期延长近一倍。更关键的是，这种保护效应在无菌小鼠或经抗生素清除菌群的小鼠中完全消失，提示肠道菌群是不可或缺的“中介”。通过宏基因组和代谢组学“双组学”追踪，研究者锁定：菌：运动显著富集 Lactobacillus johnsonii；代谢物：血浆中 IPA 水平升高 5–7 倍；机制：IPA 促进肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞分泌 IFN-γ、TNF-α，并抑制 TIM-3、LAG-3 等耗竭标志物表达。

2、IPA——让“疲惫”T 细胞重返青春的分子钥匙

耗竭 CD8⁺ T 细胞（Tex）是免疫治疗失败的主要原因之一。研究进一步发现，IPA 并非直接作用于肿瘤细胞，而是精准地重编程“祖耗竭”CD8⁺ T 细胞（Tpex）：

表观遗传层面：IPA 通过提高 Tcf7 超级增强子区域的 H3K27ac 水平，恢复 TCF-1（Tpex 核心转录因子）表达；

功能层面：Tpex 克隆扩增能力增强，可分化为具备杀伤功能的效应 T 细胞；

系统层面：在多种肿瘤模型（B16 黑色素瘤、MC38 结直肠癌）中，IPA 联合 PD-1 抑制剂使应答率从 25% 提升至 70%。

3、跨物种验证：人类数据同样给力

为了回答“小鼠的发现能否照搬到人”，研究者分析了 接受 PD-1 抑制剂治疗的 77 例黑色素瘤患者 的粪便与血清：

高 IPA 组（血清 >2 μM）的客观缓解率（ORR）为 62%，而低 IPA 组仅 27%；

菌群测序显示，携带 L. johnsonii 或产 IPA 菌簇 的患者，其 PFS 显著延长（中位 18.2 vs 7.5 个月）。

多因素分析证实，IPA 水平是独立于 PD-L1 表达和肿瘤突变负荷（TMB）的预后因子。

4、从机制到干预：三种“运动-益生菌”策略呼之欲出

口服 IPA 胶囊：研究团队在无菌小鼠中证实，每日 60 mg/kg IPA 灌胃即可复现运动带来的免疫增强效应，且无明显毒性。目前团队已与制药企业合作，推进 IND 申报。

精准益生菌合剂：L. johnsonii 单独定植并不能大量产生 IPA；需要与产孢厌氧菌 Clostridium sporogenes“搭档”。基于此，研究者构建了一种双菌合剂（Synbio-IPA），在无菌小鼠中定植 7 天即可使血浆 IPA 达到运动等效水平。

运动处方数字化：可穿戴设备实时监测心率，结合 AI 算法个性化调整运动强度，以维持 IPA 峰值。初步临床探索（NCT06512345）计划招募 120 例肺癌患者，验证“运动 + ICI”组合能否成为一线治疗的新标准。

这项研究再次证明，肿瘤治疗早已跳出“化疗-放疗-靶向”的三点一线，运动、饮食、菌群等生活方式因素正在重塑治疗范式。未来的抗癌战争，不仅需要药物，更需要患者自身的 40 万亿微生物与 600 块肌肉共同上场。

参考文献：Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.018