肠道微生物代谢物可改善多囊卵巢综合征，关键菌群及机制揭晓

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性常见的内分泌与生殖紊乱疾病，影响10%–13%的育龄女性，常伴随代谢异常等问题，给患者带来沉重负担，加上其发病机制尚未完全明确，治疗多以缓解症状为主，缺乏针对性疗法。

近年来的研究发现，肠道菌群及其代谢物与PCOS发病密切相关，例如肠道菌群移植可诱导小鼠出现PCOS样症状，而调节菌群或补充代谢物可能改善病情。但当前对PCOS患者肠道代谢组的系统性研究不足，尤其是具有治疗潜力的微生物代谢物及其来源菌群尚未明确。

图1 文献基本信息

核心发现：PCOS患者肠道代谢物DHPAA显著减少，补充后可改善症状

研究通过非靶向代谢组学分析PCOS患者和健康对照的粪便样本，发现PCOS患者体内一种名为3,4-二羟基苯乙酸（DHPAA）的代谢物显著减少。DHPAA是黄酮类化合物的肠道微生物降解产物，具有潜在的抗PCOS作用。

进一步动物实验证实，口服补充DHPAA可改善PCOS模型小鼠的症状。如图2所示，与未处理的PCOS模型小鼠（DHEA组）相比，补充DHPAA的小鼠（DHEA+DHPAA组）卵巢中囊性卵泡数量减少（图2B），排卵后黄体数量增加（图2C），血清睾酮水平下降（图2D），且发情周期恢复正常（图2E）。这一效果在另一种PCOS模型（来曲唑诱导）中也得到验证，表明DHPAA对PCOS具有稳定的改善作用。

图2 3,4-二羟基苯乙酸（DHPAA）缓解小鼠多囊卵巢综合征（PCOS）样症状

作用机制：DHPAA通过抑制BMP信号通路降低AMH水平

研究通过转录组测序分析发现，DHPAA可调节卵巢组织中与生殖相关的基因表达，尤其与BMP（骨形态发生蛋白）信号通路密切相关。BMP家族中的Bmp15和Gdf9基因在PCOS模型小鼠中高表达，它们会促进抗苗勒管激素（AMH）的分泌，而AMH水平升高是PCOS的典型特征。

如图3所示，补充DHPAA后，PCOS模型小鼠卵巢中Bmp15、Gdf9及Amh基因的表达显著降低（图3F-H）；使用BMP信号抑制剂（LDN193189）后，小鼠卵巢形态恢复正常（图3I），囊性卵泡减少（图3J），睾酮和AMH水平下降（图3L-M），效果与DHPAA补充一致。反之，若同时使用BMP信号激动剂，则DHPAA的改善作用消失。这表明，DHPAA通过抑制BMP信号通路、降低AMH水平，从而缓解PCOS症状。

图3 睾酮浓度、黄体数量增加、发情周期恢复和卵巢组织中AMH表达水平降低

关键菌群：嗜热链球菌通过β-半乳糖苷酶生成DHPAA

研究还发现，DHPAA的生成依赖肠道菌群对饮食中黄酮类物质的代谢。通过对PCOS患者、健康人群及小鼠模型的宏基因组分析，一种名为嗜热链球菌（Streptococcusthermophilus）的细菌在PCOS中持续减少，且该菌可通过β-半乳糖苷酶将黄酮类物质（如芦丁）代谢为DHPAA。

如图4所示，给PCOS模型小鼠补充嗜热链球菌后，其肠道及血清中DHPAA水平升高（图4H-I），卵巢囊性卵泡减少（图4C），睾酮和AMH水平下降（图4E-F），症状明显改善。而当该菌的β-半乳糖苷酶基因被敲除后（突变体），如图5所示，其生成DHPAA的能力丧失（图5D-E），对PCOS的改善作用也随之消失（图5F-K），证实β-半乳糖苷酶是嗜热链球菌生成DHPAA的关键酶。

该研究揭示了“饮食黄酮-肠道菌群（嗜热链球菌）-代谢物DHPAA-BMP信号通路”这一全新调控轴，为PCOS的预防和治疗提供了新靶点，未来或可通过补充DHPAA或调节相关菌群实现个性化干预。

图4 嗜热链球菌（S. thermophilus）产生DHPAA并改善PCOS表型

图5β-半乳糖苷酶介导嗜热链球菌的保护作用 

原文出处：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/imt2.70065