益生菌治痴呆？研究发现：双歧杆菌对认知功能的改善藏着“年龄+菌株”双重讲究

随着全球人口老龄化加剧，痴呆已成为现代社会最普遍且具破坏性的疾病之一。据世界卫生组织数据，2021年全球约有5500万人患痴呆，每年新增病例约1000万，预计到2050年这一数字将增至1.39亿。疾病进展中，患者逐渐丧失独立生活能力，家庭需承担照护重任，面临巨大情感与经济压力。统计显示，痴呆患者年均照护成本超41,589美元，且随症状加重而攀升，使其成为照护成本最高的疾病之一。

目前，美国FDA已批准至少7种缓解痴呆症状或延缓进展的药物，但这些药物普遍存在腹泻、失眠、恶心等不良反应，还可能与抗胆碱能药物等发生相互作用。对痴呆患者家庭而言，患者本就存在记忆和认知障碍，不良反应会进一步加重照护成本与负担。由于现有治疗无法完全逆转病程，亟需一种能缓解症状、副作用小且经济可及的治疗手段，以改善患者生活质量并减轻家庭经济压力。

双歧杆菌作为人体肠道菌群的关键成分和商业化益生菌，因低成本、无毒性副作用，在全球功能性食品市场应用数十年。随着“肠-脑轴”概念的提出，研究发现其可通过调节肠道菌群组成，抑制脂多糖等有害代谢物生成，提升脑源性神经营养因子水平、促进淀粉样蛋白清除，从而缓解认知障碍。与其他益生菌相比，双歧杆菌的独特优势在于能产生乙酸（一种短链脂肪酸），增强肠道屏障完整性、促进小胶质细胞成熟与稳态，进而改善认知功能。此外，认知衰退较严重者的双歧杆菌丰度显著降低。尽管已有荟萃分析探讨双歧杆菌对认知障碍的影响，但因纳入研究年代早、样本量小、信息有限及人群异质性，结论存在争议。为此，本研究开展全面且最新的系统综述和荟萃分析，明确双歧杆菌在认知障碍和痴呆患者中的具体疗效，包括特定人群响应、对生物标志物的影响及认知功能改善细节，为临床应用提供指导。

2025年7月31日，中国南京大学生命科学学院鼓楼医院神经病学系暨药物生物技术国家重点实验室Hua Zichun团队在Ageing Research Reviews在线发表题为“Age-dependent efficacy of Bifidobacterium strains on cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis”的研究性论文，在这项研究中进行了一项全面且最新的系统综述和荟萃分析，旨在阐明双歧杆菌补充剂对认知障碍和痴呆症患者的作用。

图1 研究和参与者筛选

通过数据库检索初筛351项研究，经去重、排除非研究文献、动物研究、无关主题、数据不全等研究后，最终纳入18项研究进行分析。该过程通过PRISMA流程图（图1）展示，明确了研究筛选的完整路径。纳入研究涵盖6个国家（欧洲6项、亚洲9项、澳大利亚1项），共1195名参与者，其中611人接受双歧杆菌治疗（涉及5种菌株），584人接受安慰剂。研究类型包括9项随机双盲对照试验、6项试点研究和1项开放标签单臂研究。患者年龄22-100岁，随访期2个月至3年，诊断包括阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）等。质量评估显示所有研究NOS评分均>5，12项≥7，整体质量较高（表1列出研究特征，表S5详述质量评估）。

图2 不同患者组治疗前后MMSE评分变化的荟萃分析森林图。

森林图显示了单个研究的相对权重、以WMD表示的治疗效应估计值及其95%CI。底部菱形代表合并估计值及其95%CI。研究名称列在左侧，格式为"主要作者姓氏"，如果主要作者贡献了多个研究，则随后为合作者的首字母（大写），并用小写字母区分同一研究中的多个组。正的WMD表示治疗后MMSE评分改善，提示认知功能增强，而负的WMD表示评分下降。

主要结局：12项研究（810人）分析显示，双歧杆菌显著改善MMSE评分（WMD=2.26，p=0.049），70岁以下患者改善更显著（WMD=2.81），70岁以上未用短双歧杆菌者改善明显（WMD=2.43，p=0.0133）（图2）；RBANS和ADAS-Cog评分改善未达统计学意义。漏斗图显示MMSE无显著发表偏倚（图S4）。

图3 不同患者组别次要结局变化的荟萃分析森林图

使用p值评估双歧杆菌组和安慰剂组在治疗前后结局变化的差异。对于所有结局，正向WMD反映认知功能改善，负向WMD表示恶化，但TMT-A和TMT-B中，负向WMD代表改善，正向WMD表示表现恶化。次要结局：7项研究（307人）分析显示，双歧杆菌显著改善记忆（RAVLT延迟回忆、ROCF延迟回忆等）、注意力（言语反向span）、语言（PVF测试）和visuospatial功能（BDT测试）（图3）。

图4 不同患者组别生物标志物参数变化的荟萃分析森林图

p值用于评估双歧杆菌组和安慰剂组在治疗前后结果变化上的差异。对于所有生物标志物，正向WMD表示生物标志物水平升高，负向WMD表示水平降低。生物标志物：4项研究（266名AD患者）显示，双歧杆菌显著降低甘油三酯（WMD=-19.52，p=0.039）和MDA（SMD=-0.72，p=0.0057），对炎症标志物无显著影响（图4）。

本系统综述和荟萃分析明确了双歧杆菌对认知障碍和痴呆患者的治疗效果及适用人群。研究证实，双歧杆菌可通过下调甘油三酯和MDA水平，显著改善患者的延迟回忆、识别记忆、语言流畅性、visuospatial构建等特定认知功能。疗效存在年龄和菌株依赖性：70岁以下患者整体获益更显著；70岁以上患者应避免使用短双歧杆菌，选择不含该菌株的配方时可获得较好改善。这些发现为认知障碍和痴呆的个性化益生菌治疗提供了关键依据，支持根据患者年龄和菌株特性制定方案，有助于提升治疗效果、减轻患者家庭的照护与经济负担。

参考文献：https://doi.org/10.1016/j.arr.2025.102850