每次想到微生物在人体内的作用，奇点糕都很想吐槽一句，咱们这些当“房东”的，竟然还要看“房客”的脸色，是不是倒反天罡？但没办法，人体内的微生物比细胞还要多好几倍，以前说是10:1现在说是3:1，反正人家才是“人多势众”的那一方，而且人也可以通过各种方式来影响微生物，达成各种各样的目的，比如说——运动调节肠道微生物，进而抗癌。

今天，匹兹堡大学团队在Cell发表的最新研究成果，就通过对黑色素瘤的研究揭示，运动可通过增强肠道微生物群生成更多代谢物甲酸盐（Formate），激活关键转录因子Nrf2，进而增强细胞毒性CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫应答，改善现有免疫治疗用于黑色素瘤的效果；而甲酸盐水平或特定产甲酸盐微生物的存在，也有望作为指导免疫治疗使用的标志物。

研究者们本次选用免疫治疗此前难以突破的BRAF V600E突变黑色素瘤模型，并为模型小鼠搭建经典的“跑轮模型”来评估运动的影响。初步实验就显示，无论小鼠运动是在肿瘤接种前还是接种后进行，均可显著抑制肿瘤生长并延长生存，且该效应不依赖于运动方式或体重变化，排除了跑步机应激和代谢因素的干扰；进一步分析则显示，运动激活的抗肿瘤免疫应答，完全依赖于CD8⁺T细胞的存在，而且T细胞免疫应答专打肿瘤，不导致全身其它问题。

确认了抗肿瘤免疫应答被激活，接下来就该看肠道微生物是不是真参与了。16S rRNA测序显示，运动显著改变了小鼠肠道菌群结构，而将运动组小鼠的粪便移植至经抗生素处理的小鼠体内，就可再度抑制相同黑色素瘤的生长，抗生素处理则会使抑癌作用消失；共饲养实验和在无菌小鼠身上进行的实验也能证实，运动介导的肠道菌群变化是抑癌的必要条件，且激活抗肿瘤免疫应答需要“活菌”来源代谢产物，灭活组分如细胞壁则完全不行。

接下来的代谢组学分析显示，运动后小鼠肠道菌群中活跃的，是叶酸依赖性为主的一碳代谢通路，而该通路代谢生成的主要就是甲酸盐，因此运动后小鼠肠道内的甲酸盐显著增多，并进入血液循环乃至出现在肿瘤部位，作用也很明显，去激活免疫应答；直接向小鼠饲喂适量甲酸盐（加入饮水）也可起到抑癌作用，而且是同时抑制原发灶和肺转移，甲酸盐还能与免疫治疗即PD-L1抑制剂协同增效，主要被甲酸盐激活的当然是CD8⁺T细胞。

甲酸盐能立这么大的功劳，是因为它可以直接激活CD8⁺T细胞内的关键转化因子Nrf2，进而全面“打开”下游信号通路，增强CD8⁺T细胞的增殖能力、细胞毒效应功能并调控分化（向效应表型分化），因此Nrf2是不可或缺的调节枢纽；挺巧的是，食品添加剂中有一种名叫特丁基对苯二酚（TBHQ）的，也可以起到与甲酸盐一样的作用，当然不能直接吃它哦。

最后，研究者们回归到人类黑色素瘤患者数据，证实甲酸代谢通路中关键酶Pfl的丰度和基因表达水平，与免疫治疗应答显著相关，同时血清中甲酸盐水平较高患者的无进展生存期显著延长；而虽然人鼠有别，但人体肠道菌群也有产甲酸盐的能力，所以小鼠实验的结论具有转化价值，后续可以考虑从运动和饮食两方面同时入手，调控甲酸盐水平来助力抗癌了。

参考文献：

Phelps C M, Willis N B, Duan T, et al. Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy[J]. Cell, 2025.