藏在肠道里的帕金森 “预警”！细菌 “跑不动”、关键基因 “躺平”，竟直接串联神经损伤通路

帕金森病最广为人知的是手抖、动作迟缓等运动症状，但很多患者在出现这些症状前，肠道问题已存在多年——比如便秘，甚至更早的“特发性快速眼动睡眠行为障碍”（iRBD，患者睡眠中会无意识动作，是帕金森病的重要前驱信号）。 过去研究发现，帕金森病患者的肠道微生物种类和健康人不一样，比如能产生有益物质（短链脂肪酸）的Roseburia、Blautia菌会减少，而Methanobrevibacter菌会增多。但这些“种类变化”只是表面现象：这些菌的减少/增多，到底会让肠道“少产生什么”“多做什么”？这些功能变化是否在疾病早期就已出现？为回答这些问题，研究团队用了更全面的“多组学”方法，深入挖掘肠道微生物的“功能秘密”。

研究团队收集了健康人、iRBD（前驱期）、帕金森病患者的粪便样本，对样本做了“四维”分析： 1. 看基因：查肠道里有哪些微生物的基因； 2. 看基因活性：查这些基因是否在“工作”、工作强度如何； 3. 看蛋白质：查微生物实际产生了多少蛋白质； 4. 看代谢物：查微生物“干活”后产生的小分子物质（如氨基酸、胆汁酸）。 通过这套流程，科学家不仅能知道“有什么菌”，更能清楚“这些菌在做什么”“产生了什么”，从而找到与帕金森病相关的核心功能异常。

在所有分析维度中，肠道代谢物最能区分健康人、前驱期和帕金森病患者。研究共找到11种差异明显的代谢物：帕金森病和前驱期患者的β-谷氨酸含量显著升高，且这种升高与两种细菌（Methanobrevibacter smithii、Clostridium菌）的“活性”正相关——这两种菌越活跃，β-谷氨酸越多； 帕金森病患者的初级胆汁酸减少，而胆汁酸不仅帮助消化，还能调节免疫和神经系统，其减少可能影响肠道健康和神经保护；部分短链脂肪酸在帕金森病患者中增多，但过去认为有益的丁酸、丙酸等未出现明显变化，提示短链脂肪酸与帕金森病的关系比之前想的更复杂。 更重要的是，这些代谢物变化与性别、年龄、便秘等因素无关，主要由疾病状态决定，说明它们可能是帕金森病的“特异性肠道信号”。研究发现，帕金森病患者肠道微生物中，与“谷氨酸代谢”“细菌运动”相关的基因，虽然“基因数量”没少，但“表达活性”显著下降——相当于工厂里的机器还在，但工人不启动，机器没法运转。 比如，Roseburia、Blautia等关键菌属，它们负责“细菌运动”的基因活性降低，导致细菌“移动能力”变弱。而细菌的运动能力对维持肠道菌群平衡、与肠道细胞互动很重要，这种“活性下降”可能间接影响肠道健康，甚至通过“肠-脑轴”影响大脑。研究还将这些发现整合到“Expobiome图谱”中，发现肠道微生物的功能异常，恰好与帕金森病的神经炎症、多巴胺神经元损伤等关键通路“串联”起来。 比如，β-谷氨酸增多可能影响神经细胞活性，而细菌鞭毛减少，可能通过肠道免疫影响大脑的小胶质细胞，这些都可能加速帕金森病的发展。

过去想通过肠道干预帕金森病，多聚焦于“补充减少的菌”或“清除增多的菌”，但这项研究提示：肠道微生物的“功能”比“种类”更重要。 比如，即使肠道里还有Roseburia菌，如果它“不表达运动相关基因”，依然无法发挥正常作用。未来或许可以通过“激活特定基因”“补充缺失的代谢物”等方式，修复肠道微生物的功能异常——这种“精准修功能”的思路，可能比单纯“调种类”更有效。 同时，研究发现的β-谷氨酸、胆汁酸等代谢物，也可能成为帕金森病“早期筛查”的指标——在患者出现手抖、动作迟缓前，通过检测肠道代谢物，就能发现疾病信号，为早期干预争取时间。

这项研究首次从“功能层面”揭示了肠道微生物与帕金森病的关联：不是肠道里的菌“换了种类”，而是它们“干活的方式”出了问题，且这种问题在疾病前驱期就已出现。未来，随着对肠道微生物功能的深入理解，我们或许能通过“调理肠道功能”，为帕金森病的早期发现和治疗打开新大门。

参考文献：Villette R, Ortís Sunyer J, Novikova PV, Aho VTE, Petrov VA, Hickl O, Busi SB, De Rudder C, Kunath BJ, Heintz-Buschart A, Trezzi JP, Halder R, Jäger C, Lebrun LA, Daujeumont A, Schade S, Janzen A, Jehmlich N, von Bergen M, Laczny CC, May P, Trenkwalder C, Oertel W, Mollenhauer B, Wilmes P. Integrated multi-omics highlights alterations of gut microbiome functions in prodromal and idiopathic Parkinson's disease. Microbiome. 2025 Oct 7;13(1):200.doi: 10.1186/s40168-025-02227-2.