“快乐水”竟成“催命符”？肠癌转移背后的“甜蜜阴谋”

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症、第二大癌症死亡原因。尽管早筛和诊治手段不断进步，转移仍是晚期患者死亡的主因。近年来，年轻人群CRC发病率持续上升，环境与生活方式成为研究焦点。

含糖饮料（SSBs）因其高果糖与葡萄糖含量（比例接近1:1）而备受关注。自20世纪80年代起，全球SSB消费量持续攀升：美国超半数成年人及近三分之二青少年每日饮用，趋势与早发性CRC发病率同步上升。动物实验已证实，SSB可在不依赖肥胖的情况下直接促进CRC早期发生；大型人群研究亦发现，SSB摄入可使早发性CRC风险翻倍。然而，这些研究多聚焦于肿瘤起始阶段，SSB是否及如何驱动CRC晚期进展，尤其是转移，机制尚不清楚。虽有队列研究提示SSB摄入与复发或死亡相关，但缺乏系统机制阐释。

25年9月19日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Jihye Yun团队在《Nature Metabolism》期刊上发表了一篇题为“Fructose and glucose from sugary drinks enhance colorectal cancer metastasis via SORD”的研究论文，该研究旨在探讨了SSB是否通过葡萄糖和果糖的联合作用，促进CRC细胞的迁移和转移，并深入揭示了其背后的分子机制。

果糖与葡萄糖的协同作用增强CRC细胞迁移和侵袭能力

通过体外实验表明，葡萄糖与果糖的混合使用，相较于单一糖分，能显著增强结直肠癌细胞的迁移与侵袭能力。该协同效应在多种细胞系中得到明确证实，是驱动CRC转移的关键因素。

SORD酶在果糖-葡萄糖协同作用中的核心地位

山梨醇脱氢酶（SORD）在此过程中发挥核心作用。在葡萄糖与果糖共存的条件下，SORD表达与活性显著上调，通过逆向催化多醇途径反应，将果糖还原为山梨醇，同时实现NAD⁺的再生。这一反应有效提升了细胞内NAD⁺/NADH比值，缓解了糖酵解过程中的辅酶限制，从而增强糖酵解通量并激活三羧酸（TCA）循环，为细胞迁移与侵袭提供充足的能量和生物合成前体。

为进一步验证SORD的功能，利用基因编辑技术构建SORD敲除的CRC细胞模型。结果显示，在缺失SORD后，即使存在葡萄糖与果糖，细胞的迁移与侵袭能力也显著降低，进一步确认了SORD在促进结直肠癌转移中的关键地位。

果糖-葡萄糖混合物通过SORD促进CRC转移的体内验证

为验证体外实验结果，通过盲肠原位注射、脾内注射及结肠黏膜注射等多种小鼠模型，系统评估了葡萄糖与果糖混合物对结直肠癌转移的影响。实验结果显示，与单独摄入葡萄糖或普通水的小鼠相比，长期摄入葡萄糖-果糖混合液的小鼠肝脏中转移灶数量显著增多。

进一步机制验证表明，在SORD基因敲除或使用SORD特异性抑制剂的小鼠中，葡萄糖与果糖联合促转移的效应被明显抑制，肝脏转移负荷显著降低。该结果在多种模型中均得到一致验证，充分证明SORD在介导果糖-葡萄糖协同促进结直肠癌转移过程中起着不可或缺的关键作用。

果糖-葡萄糖混合物通过SORD激活甲羟戊酸途径促进CRC迁移

SORD所驱动的NAD⁺再生进一步激活了甲羟戊酸代谢途径，从而将上游的糖代谢与CRC细胞的迁移表型相关联。该途径负责合成胆固醇与异戊二烯等细胞运动所需的关键因子。研究证实，抑制该途径的限速酶HMGCR可有效阻断细胞迁移，有力地支持了甲羟戊酸途径是SORD促进CRC转移的关键下游效应器。

结论

该研究首次揭示SSBs中的葡萄糖与果糖可通过SORD介导的代谢重编程，协同促进CRC转移。具体机制为：Glu+Fru激活SORD逆向反应，提升NAD⁺/NADH比值，缓解糖酵解中NAD⁺限制，增强糖酵解与三羧酸循环通量，进而激活甲羟戊酸途径，最终推动CRC细胞迁移、侵袭与体内转移。SORD在人类结直肠肿瘤，尤其是干细胞样亚群中高表达，是CRC转移的关键代谢调控因子。这从理论层面填补了饮食因素驱动CRC转移的机制空白，确立了“SORD–NAD⁺/NADH–甲羟戊酸途径”这一新型代谢轴；在临床层面提出三重干预策略：靶向SORD或调控NAD⁺/NADH比值以抑制转移、在他汀类药物适用人群中探索其抗转移潜力，以及加强对CRC患者（特别是晚期）SSB摄入的饮食管理。

未来研究可进一步探索SSBs对肿瘤微环境（如免疫细胞与菌群）的调控作用，并深入解析SORD影响甲羟戊酸通路基因表达的具体机制，为CRC转移防治提供新靶点与综合干预依据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-025-01368-w