念珠菌毒素Candidalysin调控：白念珠菌口腔定植的隐形钥匙

白色念珠菌是人类黏膜常见的共生真菌，但在免疫失调或屏障功能受损时也可引起从黏膜感染到系统性感染的多种疾病。其致病性与菌丝形态转变及相关毒力因子密切相关，尤其是由ECE1基因编码的肽毒素candidalysin，可破坏宿主上皮屏障并诱导炎症反应。然而，为何白念珠菌在无共生状态下仍保留这类致病性因子？这抑制是微生物学和免疫学领域的未解之谜。以往研究认为，菌丝形态主要与致病性相关，而酵母形态更利于肠道共生。但近年发现，菌丝及相关因子（如candidalysin）也可能在共生过程中发挥作用，例如通过抑制竞争性细菌促进肠道定植。口腔作为白色念珠菌的主要栖息地之一，其角质化复层鳞状上皮的结构与肠道截然不同，真菌在此处的定植机制尚不清楚。

发表在Nature Microbiology的研究文章Dynamic expression of candidalysin facilitates oral colonization of Candida albicans in mice系统探讨了白念珠菌如何通过动态调控其毒力因子candidalysin，实现对小鼠口腔黏膜的稳定定植。该研究挑战了传统上将毒力因子仅视为致病因素的观点，提出其在共生状态下的生态适应功能。

菌丝形成与candidalysin两个因素是口腔定植的关键

研究者首先比较了野生型（WT）与菌丝形成缺陷突变体（如efg1Δ/Δ、cph1Δ/Δ等）在小鼠口腔中的定植能力，发现菌丝形成能力显著影响真菌负担。进一步分析发现，缺失ECE1（编码candidalysin）或其活性片段（ece1p3Δ/Δ）显著削弱了白念珠菌的定植能力，表明candidalysin在初期定植中发挥关键作用。

低毒菌株也能表达candidalysin并完成定植

研究进一步使用来自健康儿童的低毒菌株101，发现尽管其在体外表现出较弱的毒力和较低的ECE1表达水平，但在与宿主细胞接触后，ECE1表达迅速上调，并在短时间内完成菌丝形成和上皮穿透。这表明即使是低毒菌株，也能在宿主界面“激活”毒力因子以完成生态位建立。

Candidalysin帮助真菌穿透角质层并逃避免疫清除

通过组织切片和体外实验，研究者发现candidalysin帮助真菌穿透口腔上皮的角质层，进入相对受保护的上皮层，从而避免被唾液冲刷和免疫系统清除。在缺乏IL-17信号通路的免疫缺陷小鼠中，ECE1缺失菌株的定植缺陷被部分弥补，说明candidalysin的功能之一是帮助真菌抵抗IL-17介导的抗真菌免疫。

ECE1表达的动态调控决定定植持续性

研究还发现，ECE1的表达在定植初期迅速升高，随后在高毒菌株中持续维持，而在低毒菌株中则迅速下降。这种表达差异与真菌在上皮中的穿透深度和引发的炎症程度密切相关。通过构建可诱导ECE1表达的菌株，研究者证实，持续表达ECE1对于维持长期定植至关重要，但过度表达则会引发炎症并导致真菌被清除。

毒力因子的适度表达是共生策略的一部分

通过调控ECE1表达或相关基因（如EED1），研究者发现适度的毒力表达有助于真菌在不引发宿主免疫反应的前提下维持定植。这表明白念珠菌通过精细调控毒力因子表达，实现“隐蔽定植”，避免被宿主识别和清除。

总而言之，本研究首次系统揭示了candidalysin在白念珠菌口腔共生定植中的关键作用，让我们了解到毒力因子candidalysin不仅是致病工具，也是共生适应策略的一部分。帮助真菌穿透上皮屏障，建立并维持其生态位。同时，ECE1表达的动态调控是定植成功的关键。初期高表达促进入侵，后期适度表达避免免疫清除。而且，用实验说明毒力潜力是所有临床分离株的保守特征。虽然还不知道这一机制是否适用于其他粘膜部位，但不管怎么说，这项研究深化了我们对白念珠菌共生机制的理解，提出candidalysin在共生状态下的新功能，为开发针对真菌定植而非感染的干预策略提供了理论基础。同时，也为理解真菌如何在宿主体内维持长期存在、避免被清除提供了新的视角。

参考文献：Fróis-Martins, R., Lagler, J., Schille, T.B. et al. Dynamic expression of candidalysin facilitates oral colonization of Candida albicans in mice. Nat Microbiol 10, 2472–2485 (2025). https://doi.org/10.1038/s41564-025-02122-4