肝细胞也会“返老还童”再“变坏”？新研究揭秘脂肪性肝病发病新机制，为治疗提供新方向

如今脂肪性肝病患者越来越多，平时吃得油腻、运动少，肝脏里就容易堆积脂肪。医生把这类病分成两种，一种叫代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），另一种叫代谢功能障碍相关脂肪贮积性肝病（MASLD），其实都是肝脏里脂肪而导致的。肝脏是我们身体里特别重要的器官，就像个“加工厂”，帮助处理营养、排出废物。可要是肝脏里的肝细胞被脂肪填满，它就没法好好工作了，一开始可能只是轻微的脂肪肝，但时间长了，可能会变成肝纤维化——简单说就是肝脏里长了“小疙瘩”，再严重还会发展成肝硬化、肝癌，严重影响健康。

不过，医生们一直有个疑问：肝脏里那些长得像“脂肪细胞”的细胞，到底是怎么来的呢？是原本的肝细胞里堆了太多脂肪，还是有其他细胞“变身”成了脂肪细胞？另外，肝脏纤维化的时候，那些让肝脏长“小疙瘩”的细胞，又是从哪来的？这些问题没弄明白，就很难找到更有效的治疗方法。所以，科学家们就做了这项研究，想弄清楚这些“变身”的细胞和肝病之间的关系。2025年11月13日，《Journal of Translational Medicine》期刊刊登了一篇名为“Exploring the role of cellular plasticity in metabolic dysfunction-associated steatosis and related molecular mechanisms”的文章，该研究提出核心假设：长期高胰岛素刺激会诱导肝细胞去分化，形成肝祖细胞样群体，这类细胞在长期脂肪酸暴露下进一步分化为脂肪细胞样细胞或成纤维细胞样细胞，进而推动MAFLD和MASLD的发生发展。

在本研究中，科研团队给HepG2细胞分分组，第一组是“对照组”，不给特殊处理，就让细胞在正常的营养液里生长，相当于健康人的肝脏环境；第二组是“低胰岛素组”，给细胞加一点点胰岛素（1nM），模拟身体里胰岛素正常工作的状态；第三组是“高胰岛素组”，给细胞加比较多的胰岛素（5μM）。这些细胞在不同胰岛素环境里待了72小时后，科学家们又给它们加了一种叫“油酸”的物质（10nM），油酸是常用食用油油脂里含有的成分，模拟了身体里脂肪多的环境，让细胞像在脂肪肝患者肝脏里一样，受到脂肪的“刺激”，然后再观察细胞的变化。

经过一段时间的观察，科学家们发现了几个特别重要的结果。第一个重要发现：高胰岛素会让肝细胞变成祖细胞；可以把祖细胞理解成“还没长大的细胞”，它有潜力变成其他类型的细胞。科学家们发现，在高胰岛素环境里待了72小时的细胞，和对照组、低胰岛素组比，细胞表面出现了两种特殊的“标志”——CD34和PDGFR1α，这两种标志是肝祖细胞特有的，说明原本的肝细胞“退回去”变成了祖细胞，实现了去分化。而且，这些祖细胞还像“年轻细胞”一样，能迁移、侵袭，和健康的肝细胞不一样了。这就说明，长期胰岛素多、身体对胰岛素不敏感的时候，肝细胞会先“变年轻”，变成有潜力的祖细胞。第二个重要发现：加了油酸后，祖细胞会变成“脂肪细胞”，让脂肪堆积更多。当这些祖细胞遇到油酸后，细胞里和“变脂肪细胞”相关的基因都活跃起来了——比如KLF4、PPARG这些基因，它们就像“开关”，打开后细胞就会朝着脂肪细胞的方向发展。而且，用OilRedO染色后能看到，这些细胞里的脂肪比对照组多了2倍多，还出现了很大的脂肪泡；用免疫荧光染色法，也能清楚看到这种蛋白质在细胞里很多，这就证明，祖细胞在脂肪多的环境下，真的变成了脂肪细胞，而且比普通肝细胞堆积的脂肪更多。这就解释了为什么有些人胰岛素不敏感，再加上吃得油腻，脂肪肝会越来越严重——因为肝细胞先变成祖细胞，再变成脂肪细胞，脂肪就越堆越多。第三个重要发现：油酸还会让祖细胞变成成纤维细胞，导致肝脏纤维化。实验发现不管是单独加油酸，还是先加胰岛素再加油酸，都会使细胞里和“变成纤维细胞”相关的基因活跃，产生成纤维细胞——这种细胞会产生纤维组织，也就是之前说的肝脏里的“小疙瘩”，导致肝纤维化。而且，高胰岛素组的这种变化更明显，细胞表面“FAPα”（成纤维细胞特有的标志）也更多。这就说明，脂肪多的时候，不仅会让肝细胞变脂肪细胞，还会让它变纤维细胞，这就是为什么脂肪肝时间长了会变成肝纤维化——因为两种“坏细胞”都在增加。第四个重要发现：科学家们通过药理学抑制实验，抑制了TLR4、GSK3β、β-连环蛋白这些分子的作用。结果发现，抑制TLR4和GSK3β后，细胞里的脂肪堆积少了很多，说明这两个分子是控制细胞变脂肪细胞的“开关”；而抑制TLR4和β-连环蛋白后，成纤维细胞少了很多，说明这两个分子是控制细胞变纤维细胞的“开关”。而且，他们还发现，在高胰岛素加油酸的环境里，GSK3β和β-连环蛋白会跑到细胞核里“干活”，推动细胞“变身”。这就像找到了控制细胞变坏的“钥匙”，只要能控制住这些分子，就能阻止肝细胞变成坏细胞。

本研究首次明确了长期高胰岛素诱导的胰岛素抵抗可促使肝细胞去分化为纤维脂肪生成祖细胞，这类祖细胞在脂肪酸暴露下通过不同分子通路分别分化为脂肪细胞样细胞和成纤维细胞样细胞，揭示了MAFLD和MASLD中脂肪堆积和肝纤维化的全新细胞起源机制，填补了肝细胞可塑性在代谢相关肝病中作用的研究空白。同时，首次证实TLR4/GSK3β通路调控成脂分化、TLR4/β-连环蛋白通路调控成纤维分化，为理解代谢应激下肝脏细胞命运转变的分子调控网络提供了新的视角。不仅丰富了代谢相关肝病的病理生理知识，更为临床治疗提供了新的思路和靶点，具有重要的科学价值和应用前景。

参考文献：Ercin, M., Gezginci-Oktayoglu, S. Exploring the role of cellular plasticity in metabolic dysfunction-associated steatosis and related molecular mechanisms. J Transl Med 23, 1278 (2025). https://doi.org/10.1186/s12967-025-06922-4