宿主白蛋白诱导白色念珠菌代谢重编程并激活替代致病通路

2025年7月，德国莱布尼茨-汉斯克诺尔研究所Mark S. Gresnigt团队在Nature Communications在线发表研究性文章“Host albumin redirects Candida albicans metabolism to engage an alternative pathogenicity pathway”，揭示了宿主最丰富血浆蛋白——白蛋白如何显著改变白念珠菌的致病行为。该研究系统证明，白蛋白可将原本在体外模型中表现为低毒力或无毒力的临床分离株以及经典毒力因子缺陷株，转化为高效损伤宿主上皮细胞的病原体。这一现象独立于传统毒力机制（丝状化、黏附-侵入、candidalysin毒素），而是通过代谢重编程和氧脂质介导的替代致病通路实现。

图 文章标题

研究背景与核心矛盾

白念珠菌是人类最常见的机会性真菌病原体。尽管经典教科书强调其致病依赖形态转换（酵母-菌丝二相性）、黏附素/侵入素（如Als3）、接触感应以及ECE1编码的溶细胞毒素candidalysin，然而大量临床分离株在体外上皮损伤模型中表现为“低损伤”甚至“无损伤”，却能在患者体内引发重症。这一“体外-体内毒力脱节”现象长期困扰真菌感染领域。研究者推测，体外模型可能缺失某些宿主因子，而这些因子在体内足以激活隐藏的致病潜力。

白蛋白显著增强低毒力株及毒力缺陷株的上皮细胞毒性

作者选取9株临床分离株（包括口腔、阴道、血流感染来源）以及一系列经典毒力基因敲除株（efg1ΔΔ/cph1ΔΔ、ece1ΔΔ、als3ΔΔ、eed1ΔΔ、bud2ΔΔ等），在人阴道鳞状上皮细胞（A-431）和人胚肾上皮细胞（HEK293A）模型中加入生理浓度（10 mg/mL）人血清白蛋白。结果显示，原本18–45 h几乎不引起LDH释放的低损伤临床株（如101、UC820、C226）在白蛋白存在下毒性大幅升高，部分株损伤程度接近或超过高毒力参考株SC5314。所有经典毒力缺陷株（包括完全丧失菌丝形成、candidalysin产生或Als3表达的突变体）在白蛋白刺激下均恢复显著细胞毒性。而且，该效应具有白蛋白特异性，其他高丰度宿主蛋白（转铁蛋白、免疫球蛋白等）无法替代；牛、鼠白蛋白同样有效，而鸡卵清蛋白无效。

接触依赖性实验（Transwell）和短暂预暴露实验表明，白蛋白诱导的毒性增强需直接接触上皮细胞，但短暂（30 min）暴露已足以“编程”念珠菌进入高毒力状态。

白蛋白诱导白念珠菌转录与代谢重编程

RNA-seq（0.5 h、3 h、24 h三个时间点显示，白蛋白迅速重塑念珠菌转录图谱（PCA显示55%变异由白蛋白贡献）。主要特征是：

（1）早期（0.5–3 h）：下调经典毒力基因（ECE1、HWP1、ALS3等），上调翻译、线粒体呼吸链、肽类转运。

（2）晚期（24 h）：显著上调生物膜形成（BCR1、TEC1、RBT1等）、胞外基质基因、氨基酸/寡肽转运载体（STP2调控的GAP、OPT、PTR家族）、糖代谢及脂质代谢相关基因。

代谢组学（LC-MS/MS）进一步证实，胞内糖酵解中间物显著下降，三羧酸循环（TCA）代谢物、NADH/NADPH、乙酰辅酶A显著上升，提示由糖酵解主导转向高效呼吸代谢；同时磷脂酰胆碱代谢增强，多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸、α-亚麻酸）胞内耗竭，而胞外氧脂质显著富集。其中，亚油酸衍生物13-hydroxyoctadecadienoic acid（13-HODE）被鉴定为关键效应分子：外源添加13-HODE可模拟白蛋白毒性增强效应，而脂氧合酶抑制剂NDGA可完全阻断白蛋白诱导的毒性。

信号通路与关键调控因子

图 白蛋白诱导白念珠菌的转录重编程

筛选差异表达的约20%蛋白激酶基因，发现内质网应激传感器Ire1在白蛋白响应中不可或缺。Ire1ΔΔ突变体无法利用白蛋白恢复生长与毒性，且13-HODE产生受阻；Hac1ΔΔ（Ire1下游）仅部分受损，提示Ire1兼具Hac1依赖与非依赖功能。铁螯合实验进一步证实，铁稳态是白蛋白效应的关键节点之一。

生物学意义和临床意义

根据以上结果，研究者作者提出：白蛋白作为营养与上皮细胞直接接触时，白蛋白被念珠菌（可能通过Als3或其他表面受体）识别并结合，激活Ire1等激酶信号，启动转录因子STP2等介导的氨基酸/肽类摄取程序；菌体迅速将白蛋白降解为可利用氮源与脂肪酸，同时将能量代谢切换为高效呼吸型；多不饱和脂肪酸经脂氧合酶途径氧化为13-HODE等氧脂质，后者作为“化学武器”直接损伤宿主细胞膜，并促进生物膜成熟，形成持久感染灶。该机制完全绕过经典毒力因子，因而解释了为何大量临床分离株及毒力缺陷株在体外“隐身”，而在富含白蛋白的宿主环境中仍具致病性。13-HODE作为免疫调节分子在人类炎症反应中已有报道，此发现提示其在念珠菌感染中可能加剧组织损伤并塑造局部免疫微环境。

现有体外模型因缺乏白蛋白而严重低估临床株毒力，建议未来上皮-真菌共培养体系常规补充10-20 mg/mL白蛋白以更真实模拟体内环境。氧脂质途径（尤其是13-HODE）可作为新型抗真菌靶点，脂氧合酶抑制剂或13-HODE清除剂可能用于辅助治疗顽固性或生物膜相关念珠菌病。白蛋白浓度或结构异常（如糖尿病、肝病、营养不良患者）可能影响念珠菌毒力表现，值得临床队列验证。

综上，该研究首次系统揭示了宿主白蛋白作为“环境信号”如何诱导白色念珠菌代谢重编程并激活独立于形态转换与candidalysin的替代致病通路，为理解临床株“体外-体内毒力脱节”提供了机制解释，也为开发针对代谢-氧脂质轴的抗真菌策略开辟了新方向。

参考文献：Hitzler, S.U.J., Fernández-Fernández, C., Günther, K. et al. Host albumin redirects Candida albicans metabolism to engage an alternative pathogenicity pathway. Nat Commun 16, 6447 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61701-5