植物乳杆菌84-3菌株衍生的L-谷氨酰胺通过激活AMPK/PPARγ信号通路改善2型糖尿病的葡萄糖稳态

2型糖尿病（T2D）是一种全球流行病，其特征是非自身免疫性、异质性进行性胰岛素分泌低下，且常伴随胰岛素抵抗。2型糖尿病日益增长的患病率预示着社会护理和医疗系统的重大负担，使其成为亟需关注的紧迫公共卫生问题。微生物产生的和氨基酸（L-谷氨酰胺和L-精氨酸）已知具有抗糖尿病及其他代谢疾病的作用。

代谢分析发现L-谷氨酰胺与T2D之间存在负相关

为探讨血清代谢产物与2型糖尿病患者葡萄糖稳态的关系，研究招募了独立队列，并对血清样本进行了非靶向代谢组分析，以研究T2D中的代谢物变化。血清代谢组显示，T2D 患者 FBG、HbA1c、HOMA-IR 显著升高，HDL-C 降低；L - 谷氨酰胺、L - 谷氨酸水平显著低于健康人群，且 L - 谷氨酰胺与 FBG、胰岛素、C 肽呈负相关（r=-0.58，p<0.05），其区分 T2D 的 AUC 为0.626。宏基因组验证：T2D 患者肠道植物乳杆菌丰度降低，且与 HOMA-IR 负相关，丙氨酸 - 天冬氨酸 - 谷氨酸代谢通路及 GS（EC6.3.1.2）基因丰度下降。因此，这些结果表明L-谷氨酰胺是一种潜在重要的代谢物，与降低2型糖尿病风险相关。

 植物乳植杆菌 84-3 的功能验证

为研究L. plantarum 84–3对STZ诱导T2D大鼠的影响，我们进行了T2D大鼠，并用L. plantarum菌株84–3进行12周治疗。基因组特征：84-3 菌株基因组含glnA和GLUL基因，编码谷氨酰胺合成酶（GS），其 COG 功能分类中 232 个基因富集于氨基酸转运与代谢，KEGG 分类中 186 个基因参与氨基酸代谢。动物干预效果：84-3 菌株可显著降低 T2D 大鼠 FBG、HbA1c、HOMA-IR 及 TC、TG、LDL-C，提升血清胰岛素、GLP-1 和 L - 谷氨酰胺水平，同时降低 IL-6、TNF-α 等炎症因子，改善肝脏脂肪变性和胰腺损伤；高剂量（1×10⁹ CFU/mL）干预效果优于低 / 中剂量，热灭活菌株无显著 L - 谷氨酰胺提升效果，证实活菌代谢物的关键作用。

分子机制：AMPK/PPARγ 信号通路的激活

为阐明L. plantarum 84–3预防T2D的潜在机制，我们对大鼠肝组织进行了RNA-Seq分析。肝脏 RNA-seq 显示，84-3 菌株干预后有 51 个差异基因（37 上调 / 14 下调），富集于AMPK、PPAR 信号通路；关键基因 Cyp4a1、Fas 表达下调，且与 FBG、HOMA-IR、TC 呈正相关。L - 谷氨酰胺单独干预可显著提升 T2D 大鼠肝脏 AMPK 和 PPARγ 的 mRNA 表达，改善糖脂代谢和组织损伤，证实其为 84-3 菌株发挥作用的核心代谢物。

文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0026049525002264?via%3Dihub