压力不只让你焦虑，还喂养癌细胞？科学家找到一条关键通路

癌症转移是恶性肿瘤患者死亡的首要原因，约90%的癌症相关死亡归因于转移。近年研究发现，慢性应激（如心理压力、手术创伤、长期疼痛）可通过神经内分泌-免疫轴（如HPA轴激活、儿茶酚胺/皮质醇升高）重塑肿瘤微环境，显著增强癌细胞迁移、侵袭及远处定植能力。然而，应激与转移间的分子桥梁尚未完全阐明。

肠道微生物群作为“代谢器官”，通过产生短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸等代谢物调控宿主免疫与肿瘤进展。值得注意的是，应激可导致肠道屏障损伤（“肠漏”），使肠道内游离脂肪酸（如油酸）进入循环系统。过量油酸可通过激活癌细胞表面受体（如TLR4、PPARγ）诱导炎症（NF-κB通路）和上皮间质转化（EMT），直接促进转移。

25年11月30日，中山大学附属第六医院兰平教授、何真主任医师团队在《Gut》期刊上发表了一篇题为“Gut microbe alleviates stress-related cancer metastasis by oleic acid degradation”的研究论文，该研究旨在揭示特定的肠道共生菌如何通过其独特的代谢功能，对抗压力诱导的癌症转移，为“精神神经免疫肿瘤学”这一新兴领域提供微生物学层面的新见解。

压力重塑菌群，特定益生菌是关键

慢性压力会显著重塑小鼠的肠道菌群结构，导致益生菌动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）的丰度持续且不可逆地降低。后续的功能实验表明，该菌对抑制压力相关的癌症转移起到了关键性的“开关”作用，即只有补充活菌才能恢复保护效果，而灭活菌株无效，这直接证明了其生物活性是发挥抗转移功能的必要条件。

菌群变化导致促癌代谢物堆积

肠道中的动物双歧杆菌因压力而减少时，其降解油酸（Oleic Acid, OA）的能力随之减弱，导致这种原本常见的单不饱和脂肪酸在肠道内异常积累。在压力塑造的特定微环境中，堆积的油酸会扮演“促转移信使”的关键角色。其作用机制在于，油酸能够进入循环并激活癌细胞内的PPAR信号通路，进而显著增强癌细胞的迁移与侵袭能力，最终驱动肿瘤转移。

压力信号如何传递给肠道菌群？

那么，大脑感知的压力信号是如何精准导致动物双歧杆菌减少的呢？研究发现，压力激素皮质酮在其中扮演了关键的中间信使角色。皮质酮并不直接攻击细菌，而是通过作用于肠道上皮细胞，改变其代谢状态，从而显著减少一种名为“鸟嘌呤”的物质的分泌。鸟嘌呤是动物双歧杆菌生长所必需的营养底物。通过这条“压力激素—肠上皮代谢—菌群营养”的间接调控路径，压力最终抑制了这种保护性益生菌的增殖。

完整的作用链条

至此，一条从慢性压力到癌症转移的完整分子链条得以明确：慢性心理压力首先导致体内皮质酮水平升高，这种压力激素并不直接作用于细菌，而是通过下调肠道上皮细胞的嘌呤代谢，减少鸟嘌呤的分泌；而鸟嘌呤正是关键益生菌——动物双歧杆菌生长所必需的营养物质，其匮乏直接抑制了该菌的增殖。动物双歧杆菌的减少，削弱了肠道对油酸的降解能力，造成油酸在肠道内异常堆积；随后，过量的油酸进入体循环，抵达远端肿瘤部位，通过激活癌细胞内的PPAR信号通路，最终增强了癌细胞的迁移与侵袭能力，促进了癌症转移的进程。

在癌症患者中得到验证

通过对结直肠癌患者人群的队列分析，研究在人体层面获得了关键证据：心理压力评分较高的患者，其肠道内具有保护作用的动物双歧杆菌数量显著减少，负责降解油酸的关键功能基因丰度也随之降低。与此相对应，这些患者粪便及血液中的促转移代谢物油酸水平明显升高，临床癌症转移风险亦显著增加。此外，分析还发现，患者肠道中支持益生菌生长的鸟嘌呤水平同样与压力呈负相关。这一系列环环相扣的人体数据，有力地证实了动物实验中所揭示的“压力-肠道菌群-代谢物-癌症转移”完整作用链条，将基础研究发现转化为具有现实意义的临床洞察。

总之，该研究首次系统阐明了“心理压力-肠道菌群及其代谢物-癌症转移”这一完整且持久的生物学作用轴。它将神经内分泌系统（压力激素）、肠道微生态与肿瘤生物学三大研究领域有机连接，不仅为理解“心身”关系影响疾病提供了坚实的分子证据，更指出了多个具体可行的干预靶点：通过补充关键益生菌（如动物双歧杆菌或其工程菌株）进行“心理免疫”调节；利用PPAR通路抑制剂直接阻断促转移代谢物油酸的作用；或通过提供营养前体（如鸟嘌呤）来支持保护性菌群在压力下的生存。这些发现为开发融合情绪管理与微生物组调控的新型整合疗法指明了方向，为未来癌症治疗范式的革新奠定了关键的科学基石。

原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-335627