不止是抗氧化：石榴真正防癌的秘诀，藏在你的肠道里

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，2025年全球新发病例超220万，5年生存率不足20%。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，耐药性和毒副作用仍是临床挑战。因此，探索天然膳食成分的抗肿瘤潜力具有重要转化价值。尿石素（Urolithins）是一类由石榴、树莓等植物中的鞣花单宁经肠道菌群代谢产生的多酚类衍生物，其中尿石素A（Urolithin A, UA）已被证实可通过诱导自噬抑制多种肿瘤，但另一种尿石素——尿石素B（Urolithin B, UB）的抗肿瘤活性及机制尚未系统研究。

UB作为一种由肠道菌群代谢产生的多酚类衍生物，其前体物质鞣花单宁（ellagitannins，ETs）和鞣花酸（ellagic acid，EA）广泛存在于石榴、覆盆子、蓝莓、核桃等食物中。已有研究表明，UB具有抗炎、抗氧化、调节代谢等多种潜在健康益处，但关于其具体作用机制，尤其是通过调控肠道菌群改善代谢性疾病的详细过程，以及不同人群对其反应存在差异的原因，仍需进一步深入探究。此外，UB在其他生理过程（如细胞自噬、肿瘤抑制等）中的作用也逐渐受到关注，为其作为功能性食品成分或治疗靶点提供了更多可能性。

26年1月5日，西北农林科技大学葡萄酒学院段婧教授团队在营养学顶刊《The Journal of Nutrition》期刊上发表了一篇题为“Dietary Urolithin B Suppresses Lung Tumorigenesis Correlating with Autophagy Induction and Gut Microbiota Remodeling”的研究论文，该研究旨在探究膳食补充UB是否能够抑制化学诱导或基因驱动的肺癌发生，并阐明其作用是否与自噬诱导和肠道菌群重塑相关。

UB显著抑制肺癌发生与发展

在体外实验中，UB处理人肺癌细胞系（A549、H1299、PC9）后，细胞活力呈剂量依赖性下降（IC₅₀ = 15-25 μM），迁移和侵袭能力显著降低（Transwell实验中迁移细胞数减少60%-70%），凋亡率升高（Annexin V/PI染色显示早期凋亡细胞增加2-3倍）。

在体内实验中，在Lewis肺癌（LLC）小鼠模型中，UB灌胃（50 mg/kg/d，持续28天）使肿瘤体积缩小58%（vs.对照组），肺转移灶数量减少72%；在KRAS突变自发肺癌小鼠模型（KP小鼠）中，UB干预使肿瘤发生率从80%降至35%，生存期延长40%。

UB诱导肺组织与肿瘤细胞自噬

自噬标志物验证发现UB处理后，肺癌细胞中LC3-II/LC3-I比值升高2.5倍，p62蛋白水平下降70%，电镜观察到自噬体增多；自噬流检测（mRFP-GFP-LC3双标腺病毒）显示，UB促进自噬体与溶酶体融合（黄色荧光减少，红色荧光增加）。

机制阻断实验发现使用自噬抑制剂氯喹（CQ）或敲低自噬关键基因ATG5/Beclin-1后，UB的抗增殖和促凋亡作用被显著逆转（细胞活力回升至对照组的85%），证实自噬是UB抑制肺癌的必要机制。

UB重塑肠道菌群结构

16S rRNA测序显示，UB干预后，肺癌小鼠肠道菌群α多样性（Shannon指数）增加30%，β多样性显著分离（PCoA分析，PERMANOVA P < 0.001）。具体而言，有益菌属（如Akkermansia muciniphila、Faecalibacterium prausnitzii、Bifidobacteriumspp.）丰度升高2-4倍，有害菌属（如Enterococcusspp.、Streptococcusspp.）丰度降低50%-70%。

粪便代谢组学证实，UB上调结肠紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）表达（免疫组化显示阳性面积增加40%），降低血清脂多糖（LPS）水平（ELISA检测下降55%），提示肠道通透性改善。

肠道菌群介导UB的抗肿瘤效应

粪菌移植（FMT）实验证实，将UB处理小鼠的粪菌移植给无菌肺癌小鼠，受体小鼠肿瘤生长速度减慢45%，自噬标志物LC3-II升高2倍；反之，移植未处理小鼠粪菌则抵消UB的抗肿瘤作用。

非靶向代谢组学显示，UB干预后粪便中短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸）含量增加3-5倍，色氨酸代谢物（吲哚-3-丙酸）升高2倍。体外实验中，丁酸可直接诱导肺癌细胞自噬（LC3-II积累），并增强UB的抗增殖效果（协同指数CI=0.65）。

UB调节肺局部免疫微环境

UB喂养增加了肿瘤浸润CD8⁺ T细胞比例，降低了Tregs和M2型巨噬细胞的比例。体外实验表明，UB代谢产物可直接激活CD8⁺ T细胞并增强其杀伤功能。

“肠-肺轴”代谢通讯分析

在UB喂养小鼠的血清和肺组织中检测到更高水平的丁酸。体外实验证实，丁酸可直接诱导肺癌细胞自噬并抑制其增殖。

总之，该研究系统阐明了膳食来源的尿石素B通过 “重塑肠道菌群—增加丁酸产生—诱导自噬—增强抗肿瘤免疫” 的多层次协同机制，有效抑制肺癌发生。这不仅深化了对尿石素类化合物抗癌机制的认识，也为通过靶向“肠-肺轴”进行肺癌的营养预防提供了创新性的策略和理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.tjnut.2025.101320