血管 “守护者”KIF13B揭秘！解锁动脉粥样硬化斑块稳定新密码

血管平滑肌细胞具有表型可塑性，正常生理状态下为收缩表型，负责维持血管的收缩功能和结构稳定；在动脉粥样硬化等病理刺激下，会发生去分化转变为合成/促炎表型（如成纤维细胞样、巨噬细胞样等），该过程称为表型转换。转换后的VSMC会参与新生内膜形成、炎症反应、血管钙化等过程，既可能影响斑块纤维帽的完整性，也会推动动脉粥样硬化病变进展，是动脉粥样硬化发生的核心事件。

动脉粥样硬化斑块的稳定性决定了心血管不良事件的发生风险，稳定斑块具有厚的纤维帽、少的脂质坏死核心和低的炎症浸润；不稳定斑块则表现为纤维帽变薄、脂质坏死核心扩大、炎症细胞浸润增加，易发生破裂并引发血栓形成，导致心肌梗死、脑梗死等急性心血管事件。斑块稳定性主要由血管平滑肌细胞、细胞外基质、炎症细胞等多种因素共同调控。

泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰过程，通过将泛素分子连接到靶蛋白上，介导靶蛋白被蛋白酶体识别并降解，从而调控细胞内蛋白的水平和功能。本研究中KIF13B通过调控KCTD10介导的KLF4泛素化降解，实现对KLF4蛋白水平的精准调控，进而影响下游的细胞表型和病理过程。

2026年发表于《The journal of Clinical Investigation》（JCI），题为《Vascular smooth muscle cell-derived KIF13B protects against atherosclerosis: evidence from humans and mice》，是首次聚焦VSMC来源KIF13B在动脉粥样硬化中作用的研究。研究通过人类样本分析发现VSMC中KIF13B的下调与动脉粥样硬化斑块不稳定性密切相关，随后利用VSMC特异性Kif13b敲除小鼠模型证实其缺失会以不依赖血脂的方式加剧动脉粥样硬化，结合单细胞转录组和人血管平滑肌细胞实验，明确KIF13B可抑制VSMC的促炎成纤维细胞样表型转换，并进一步的分子机制研究揭示了KIF13B/KCTD10/KLF4这一关键信号轴。

本研究采用人类样本分析+小鼠模型验证+细胞功能实验+分子机制探究+药物干预的多层级实验设计，逐步验证核心观点，具体分为6部分。

（1）人类样本实验：验证KIF13B与人类动脉粥样硬化的相关性。通过检测人类晚期主动脉斑块和相邻正常组织中KIF13B的表达，发现斑块中KIF13B显著下调；结合GEO数据库分析，证实不稳定斑块中KIF13B的mRNA和蛋白水平更低，且其甲基化水平与斑块严重程度正相关；同时通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组分析，明确KIF13B的下调特异性发生在VSMC中，且VSMC中KIF13B表达与斑块胶原含量、稳定性正相关，最终验证人类动脉粥样硬化的进展和斑块不稳定性与VSMC中KIF13B的下调密切相关。

（2）小鼠基因敲除模型实验：验证VSMC特异性Kif13b缺失加剧动脉粥样硬化。构建VSMC特异性Kif13b敲除（Kif13bVSMCKO）小鼠，结合PCSK9过表达和西式饮食诱导动脉粥样硬化模型，检测发现Kif13bVSMCKO小鼠血浆血脂无变化，但全身炎症因子升高、血管收缩功能受损，且主动脉和主动脉根部病变面积扩大、斑块坏死核心增加、胶原含量减少、斑块稳定性下降；同时通过histological检查验证Kif13b敲除不影响小鼠肠道、膀胱的结构和功能，排除脱靶效应，进而证实VSMC中KIF13B的缺失以不依赖血脂的方式加剧动脉粥样硬化病变并破坏斑块稳定性。

（3）单细胞转录组实验：探究KIF13B缺失对VSMC表型的影响。对Ldlr-/-和Ldlr-/-Kif13b-/-小鼠主动脉进行scRNA-seq，发现VSMC可转化为5种成纤维细胞样亚型，其中KIF13B高表达的VSMC-Fib1亚型参与细胞外基质稳定、胶原合成（斑块稳定），KIF13B低表达的VSMC-Fib4亚型呈促炎表型（斑块不稳定），且Kif13b缺失会导致VSMC-Fib1减少、VSMC-Fib4增加，同时伴随促炎基因上调、胶原合成基因下调，由此验证KIF13B缺失会推动VSMC向促炎成纤维细胞样表型转换，抑制其胶原合成的稳定表型。

（4）人血管平滑肌细胞（HASMC）功能实验：验证KIF13B调控VSMC表型的作用。在HASMC中进行KIF13B敲低/过表达实验，结果显示敲低KIF13B会促进VSMC向促炎成纤维细胞样转化，表现为胶原分泌减少、炎症因子释放增加；而过表达KIF13B则相反，可维持VSMC的收缩和胶原合成表型，从而证实KIF13B在体外可直接调控VSMC的表型转换，抑制其促炎转化、维持基质稳定表型。

（5）分子机制实验：验证KIF13B通过KCTD10介导的KLF4泛素化降解发挥作用。通过SCENIC分析发现KLF4是KIF13B缺失后激活的核心转录因子，且KIF13B与KLF4蛋白水平呈负相关；经环己酰亚胺（CHX）追踪实验和泛素化实验证实，KIF13B敲低会抑制KLF4的蛋白酶体降解，减少其泛素化；整合转录组分析发现KCTD10是KIF13B调控的关键泛素连接酶组分，KIF13B可上调KCTD10表达，且KCTD10与KLF4直接结合并促进其泛素化降解；进一步通过双敲低/过表达实验证实，敲低KLF4或过表达KCTD10可逆转KIF13B敲低带来的VSMC促炎表型，最终明确KIF13B通过KCTD10依赖的泛素化降解下调KLF4，进而抑制VSMC的促炎表型转换。

（6）药物干预实验：验证KLF4抑制剂Kenpaullone的治疗效果。在HASMC中，Kenpaullone可逆转KIF13B敲低导致的KLF4上调、胶原合成减少和炎症因子释放增加；在Kif13bVSMCKO小鼠中，口服Kenpaullone可显著降低全身炎症、减小斑块病变面积、增加胶原含量、稳定斑块，且无体重、血脂和肝损伤等不良反应，由此验证靶向抑制KLF4可有效逆转KIF13B缺陷带来的动脉粥样硬化不良影响，是治疗动脉粥样硬化的有效策略。

该研究首次发现VSMC特异性KIF13B具有抗动脉粥样硬化作用，补充了其血管生物学功能（此前仅知巨噬细胞来源KIF13B的保护作用），鉴定出KIF13B/KCTD10/KLF4为调控VSMC表型转换与斑块稳定性的关键信号轴，明确KIF13B通过KCTD10依赖的泛素化降解调控KLF4，并证实小分子抑制剂Kenpaullone可逆转Kif13b缺陷导致的病情加重，为晚期动脉粥样硬化治疗提供新靶点与实验依据；其意义在于阐明了VSMC表型转换新通路，完善了斑块稳定性调控网络，突破传统治疗思路，为解决临床残余心血管风险提供新方向，也为Kenpaullone的临床转化及新型靶向药研发奠定基础。

参考链接：Miao G, Han Y, Chen J, Liu Y, Zhang G, Pei S, Zhao Y, Xu Y, Zheng L, Li Z, Liu X, Shi S, Kang X, Liu Y, Zhang L, Huang W, Wang Y, Tang J, Dong E, Xian X. Vascular smooth muscle cell-derived KIF13B protects against atherosclerosis: evidence from humans and mice. J Clin Invest. 2026 Jan 29:e194175. doi: 10.1172/JCI194175IF: 13.6 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41609725.