猪油红肉喂出“致癌菌”？科学家锁定促结直肠癌的元凶细菌及其毒素

结直肠癌（CRC）是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，其发生不仅与遗传因素（如APC基因突变）有关，更受到环境和生活方式的深刻影响，尤其是饮食和肠道微生物群。大量证据表明，富含脂肪和红肉/加工肉类的西式饮食显著增加CRC风险，而高纤维摄入则具有保护作用。西式饮食被认为能刺激宿主胆汁酸（BA）的合成，使得更多初级胆汁酸进入结肠，并被肠道细菌代谢为次级胆汁酸（BAs），其中以脱氧胆酸（DCA）为代表。尽管在CRC患者或高风险人群的粪便中观察到次级BA水平升高，且观察性研究显示具有7α-脱羟基化（7αDH）能力的特定肠道细菌（7αDH+）与CRC相关，但微生物产生的次级BAs，特别是DCA，在CRC发展中的因果作用及其背后的机制，一直缺乏直接的实验证据。既往研究多直接饲喂动物DCA，这与生理状况不符，且常用的Apc小鼠模型主要在小肠产生肿瘤，与人类结肠癌的主要发生部位不一致。

25年11月13日，德国慕尼黑工业大学Soeren Ocvirk团队联合亚琛工业大学Thomas Clavel教授团队在国际顶级期刊《Gut microbiota》上发表了一篇题为“Secondary bile acid production by gut bacteria promotes Western diet- associated colorectal cancer”的研究论文，该研究系统揭示了肠道细菌通过7α-脱羟基化反应产生次级胆汁酸（特别是脱氧胆酸DCA）在西方饮食相关结直肠癌中的因果作用。

西式饮食加剧结直肠癌表型

在APC1311/+猪模型中，西式饮食显著增加了结肠上皮细胞的增殖，表现为Ki67阳性细胞数量的增加，并促进了结肠息肉的形成和生长。这一结果支持了西式饮食在结直肠癌发生中的促进作用。进一步分析发现，西式饮食还改变了肠道微生物群落结构，降低了微生物多样性，并增加了具有胆汁酸7α-脱羟基能力的细菌（如Desulfovibrionaceae）的丰度。

次级胆汁酸的作用

西式饮食通过增加肠道中次级胆汁酸（尤其是脱氧胆酸，DCA）的水平，促进了结直肠癌的发生。DCA等次级胆汁酸能够诱导肠上皮细胞增殖，激活Wnt/β-catenin信号通路，并促进肿瘤相关基因的表达。此外，DCA还通过S1PR2/ERK/Cathepsin B途径诱导肠上皮细胞焦亡，进一步加剧肠道屏障的损伤。

肠道微生物的贡献

通过移植特定7αDH+细菌至无菌小鼠体内，研究发现这些细菌能够显著增加肠道中DCA的水平，并促进结肠肿瘤的形成。特别是Clostridium scindens和Extibacter muris等细菌，它们通过7α-脱羟基作用将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，从而在结直肠癌发生中发挥关键作用。此外，研究还发现，Fut7基因敲除的Tregs细胞减少了向肠道的归巢，导致肠道修复功能失调，进一步加剧了西式饮食诱导的结直肠癌表型。

性别差异

在无菌小鼠模型中，雌性小鼠的肠道中DCA水平显著高于雄性小鼠，且雌性小鼠在化学诱导的结直肠癌模型中表现出更高的肿瘤负荷。这一发现提示，性别差异可能影响西式饮食诱导的结直肠癌风险，性激素（如雌激素和睾酮）可能在其中发挥重要作用。

干预策略

通过使用胆汁酸螯合剂（如考来烯胺，COL），可以显著降低肠道中胆汁酸的水平，从而减轻西式饮食对肠道上皮细胞的增殖作用，减少结肠息肉的形成。此外，通过纳米颗粒递送Fut7基因过表达的Tregs细胞，可以恢复肠道修复功能，减轻实验性结肠炎和结肠癌的症状

总之，该研究通过多组学分析、基因编辑小鼠模型及猪模型，深入探讨了西式饮食在结直肠癌发生中的因果作用及其分子机制。研究发现，西式饮食通过改变肠道微生物群落结构，增加次级胆汁酸（尤其是DCA）的水平，诱导肠上皮细胞增殖和焦亡，从而促进结直肠癌的发生。此外，性别差异和肠道免疫调节也在西式饮食诱导的结直肠癌中发挥重要作用。针对这些机制，研究提出了胆汁酸螯合剂和免疫调节等干预策略，为结直肠癌的预防和治疗提供了新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-332243