人体肠道微生物组是维持宿主健康的复杂生态系统，其结构与功能失衡，即生态失调，已被证实与肥胖、炎症性肠病、艰难梭菌感染、肠易激综合征、结直肠癌等多种疾病密切相关。尽管学界长期致力于寻找能够精准区分健康与疾病状态的微生物标志物，但传统指标如菌群α多样性、特定菌种丰度等存在明显局限性：多样性下降并非在所有疾病中都稳定出现，单一菌种又难以反映群落整体状态，导致现有标志物缺乏普适性与稳定性。同时，肠道菌群内部的核心生态机制——微生物之间的合作与竞争关系如何影响健康与疾病转化，仍未被清晰解析。

26年2月26日，格拉纳达大学Miguel Ángel Muñoz Martínez团队在《Science》期刊上发表了一篇题为“Imbalance in gut microbial interactions as a marker of health and disease”的研究论文，该研究提供了一种将微生物生态学与临床研究相结合的新框架，为理解菌群失调的生态机制、优化粪菌移植、益生菌和饮食干预等治疗策略提供了理论工具。

理论模型的构建与验证

为验证是否存在某种保守的生态机制驱动菌群失调，从而可以识别出稳健的疾病标志物？该研究提出了一种新的肠道微生物群生态动力学模型。该模型基于“消费者-资源”框架，明确考虑了细菌代谢途径、能量获取与酶成本之间的权衡，以及细菌之间的交叉喂养和竞争关系。模型模拟了一个恒化器样的肠道环境，营养素以一定速率输入，细菌和代谢物以一定速率排出。每种细菌类型由其独特的代谢途径矩阵定义，并随机获得可用的分解代谢途径。模型中引入了能量收益与酶成本之间的非线性权衡函数，以防止单一菌种主导整个系统。该模型在不依赖参数拟合的情况下，成功再现了多个已知的肠道微生物群宏观生态学模式，如物种丰度分布、泰勒定律、物种出现频率与平均丰度的关系等。此外，模型还再现了肠道微生物群中常见的“功能冗余”现象，即不同的菌群组成可以实现相同的代谢功能。这些验证结果表明，该模型具有良好的生态学合理性和预测能力。

模型预测的两种替代稳态及其与健康和疾病的关系

模型动态模拟显示，肠道微生物群可以自发地演化出两种截然不同的状态：一种状态表现为多种细菌快速更替、多样性高、代谢物丰富；另一种状态则由少数细菌主导、丰度相对稳定、多样性低、代谢物较少。作者将前者称为“健康状态”，后者称为“菌群失调状态”。在模型内部，这两种状态的划分依据是净相互作用指标ρ：健康状态下ρ为负，表明竞争占主导；失调状态下ρ为正，表明合作（交叉喂养）占主导。与健康状态相比，失调状态的α多样性、酶总数和分泌代谢物数量均显著降低，表明菌群在失调状态下形成了更高效的代谢联合体，能够更彻底地利用可用能量。有趣的是，这些特征在真实IBD患者数据中也得到了类似体现，进一步支持了模型状态与真实健康/疾病状态之间的对应关系。此外，模型还成功解释了“安娜·卡列尼娜原则”（健康个体之间微生物群相似，而失调个体之间差异更大），并指出该原则在不同疾病中的表现并不一致。

相互作用网络的定量分析与ENBI指标的提出

为了量化菌群中竞争与合作之间的平衡，作者定义了净相互作用ρ，即交叉喂养与竞争强度之差除以两者之和。模型分析表明，健康状态下的ρ为负（竞争主导），而失调状态下的ρ为正（合作主导）。为了在实际数据中应用这一指标，作者使用三种不同的网络推断方法（FlashWeave、BEEM-Static和LIMITS）从宏基因组数据中重建微生物相互作用网络，并计算推断的净相互作用ρ_inferred。模型验证表明，ρ_inferred能够较好地捕捉真实ρ的变化趋势。在此基础上，作者提出了“生态网络平衡指数”（ENBI），定义为疾病组与健康对照组ρ_inferred之差。ENBI为正表示菌群向更合作的网络结构转变。在IBD、CDI、IBS和CRC等多种疾病中，ENBI均显著为正，表明疾病状态下的菌群比健康状态更依赖合作性相互作用。更重要的是，在CRC疾病进展数据中，ENBI随着疾病阶段的发展而逐渐升高，显示出其作为疾病进展监测标志物的潜力。

总之，该研究提出并验证了一种全新的菌群失调标志物——ENBI，它不依赖于物种多样性或特定物种的丰度，而是基于菌群内部竞争与合作关系的整体平衡。与传统标志物相比，ENBI在不同疾病和方法中表现出高度一致的模式，即疾病状态总是伴随着向合作主导网络的转变。这一发现并非与已有研究矛盾。已有研究指出，失调状态下交叉喂养减少、代谢自给性增加，而本文的ENBI升高可能是由于竞争性相互作用的急剧下降，而非交叉喂养的绝对增加。因此，ENBI反映的是相对平衡的变化，而非某类相互作用的绝对强度。从临床应用角度看，ENBI可以通过粪便宏基因组数据非侵入性地计算，具有用于疾病早期预警和进展监测的潜力。例如，可以在年度体检中通过连续采样建立个体的ENBI基线，之后通过较少频率的监测来识别显著偏离，提示菌群失调的发生。当然，ENBI本身无法确定具体的疾病类型，因此需要与其他诊断工具（如影像学、内镜或生化标志物）联合使用。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.ady1729