早产儿肠道菌群失调（gut dysbiosis）是新生儿医学领域长期面临的重大挑战。由于提前出生、抗生素暴露、配方奶喂养及住院环境等因素，早产儿肠道微生物组发育严重偏离正常轨迹——表现为双歧杆菌等有益菌丰度显著降低、菌群多样性不足、潜在致病菌过度生长。这种菌群失衡状态与多种严重并发症密切相关，尤其是坏死性小肠结肠炎（NEC）和迟发性败血症，两者合计可导致20-30%的早产儿死亡。尽管此前观察性研究和部分临床试验提示益生菌可能具有保护作用，但针对早产儿肠道菌群失调的高质量随机对照试验证据仍然有限，且不同菌株组合的效果存在争议。德国新生儿网络（German Neonatal Network）发表在《JAMA Pediatr》发表题为“Bifidobacterium and Lactobacillus Probiotics and Gut Dysbiosis in Preterm Infants”的多中心PRIMAL试验，旨在为这一临床难题提供确凿的循证医学证据。

通过多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，将胎龄<32周且出生体重<1500克的早产儿纳入研究对象行列（排除重大先天性畸形、严重宫内生长受限、出生前已确诊NEC的早产儿），治疗组每日接受含Bifidobacterium和Lactobacillus的多菌株复合益生菌制剂，直至矫正胎龄37周或出院，对照组则接受外观、口感相同的安慰剂。主要终点为肠道菌群失调的改善程度（通过16S rRNA基因测序评估菌群组成），次要终点NEC发生率（Bell分期≥2期）、迟发性败血症发生率、全因死亡率、其他临床结局（喂养耐受性、达到全肠道喂养时间等）。定期采集粪便样本进行微生物组测序分析、持续临床监测至矫正胎龄37周或出院、长期随访评估神经发育结局。

研究结果显示益生菌组婴儿肠道中双歧杆菌属和乳酸杆菌属丰度显著高于对照组（P<0.01），菌群组成更接近健康足月儿模式；Shannon多样性指数和Chao1丰富度指数均显著优于对照组；肠杆菌科等潜在致病菌相对丰度降低。且益生菌组NEC（Bell≥2期）发生率较对照组显著降低、需要外科干预的严重NEC病例数减少、两组间迟发性败血症发生率差异无统计学意义、研究期间益生菌组与对照组在不良反应发生率、死亡率等方面无显著差异。

PRIMAL临床试验明确了双歧杆菌与乳酸菌复合益生菌对早产儿肠道菌群的调节作用，虽未达到预防MDRO+定植的预期目标，但其良好的安全性和改善肠道共生状态的效果，为早产儿肠道健康干预提供了重要参考，也为后续益生菌干预方案的优化指明了方向。

参考资料：Bifidobacterium and Lactobacillus Probiotics and Gut Dysbiosis in Preterm Infants.

DOI：10.1001/jamapediatrics.2024.2626.