母乳里的“糖衣炮弹”：大肠杆菌如何从“反派”变身双歧杆菌的“合伙人”？

双歧杆菌与大肠杆菌，常被置于“好”与“坏”的二元对立框架中。双歧杆菌被视为婴儿肠道的“守护者”，双歧杆菌发酵母乳寡糖（HMOs）产生乙酸和乳酸，降低肠道pH值，被认为能有效抑制大肠杆菌等“潜在致病菌”的过度增殖。然而，研究团队分析了41名纯母乳喂养婴儿的粪便样本,在长达6个月的纯母乳喂养期内，大肠杆菌非但没有被清除，反而在以双歧杆菌为主导的群落中稳定存在。为什么在双歧杆菌占绝对优势的母乳喂养婴儿肠道中，大肠杆菌依然能够稳定存在？本研究从这一矛盾出发，重新审视了两菌之间的真实关系。

图1 在物种水平分辨率下，分娩后最初一年婴儿肠道微生物群的特征

谁是这里的“原住民”？

研究团队从所有样本中组装了458个高质量的宏基因组组装基因组（MAGs），覆盖样本中68%至78%的微生物序列。菌株水平的分析揭示了一个有趣的不对称性：双歧杆菌（尤其是长双歧杆菌长亚种、两歧双歧杆菌和短双歧杆菌）在母亲和婴儿之间存在显著的菌株共享，且菌株在婴儿体内可维持数月不变。这表明双歧杆菌主要通过母婴垂直传递定植，并在婴儿肠道中形成长期稳定的种群。大肠杆菌则呈现截然不同的模式，母亲与婴儿之间几乎不存在菌株共享，但同一菌株可在婴儿肠道中持续存在6个月以上。这说明大肠杆菌的来源主要是环境，但其一旦定植，同样具有较高的种群稳定性。此外，双歧杆菌的核苷酸多样性显著低于大肠杆菌，提示前者受到更强的纯化选择压力，其基因组结构更为精简；而后者则保留了更高的遗传多样性，可能与其更广泛的代谢适应能力相关。

图2 婴儿和母亲肠道微生物群的微生物多样性和菌株共享

谁“帮助”谁？——从进化趋同到代谢耦合

研究团队发现，双歧杆菌与大肠杆菌在碳水化合物代谢相关基因的进化轨迹上呈现出显著的趋同特征。具体而言，两歧双歧杆菌基因组中GH2家族酶的数量与其共进化基因中CAZymes（碳水化合物活性酶）的占比呈现特定关联，大肠杆菌恰好也在这一参数空间中与双歧杆菌聚类。

图3 微生物群与含GH2结构域酶的共同进化

为了探究其背后的分子机制，研究团队将焦点转向了母乳中的核心功能成分——母乳低聚糖。母乳中含量最丰富的低聚糖是2'-O-岩藻糖基乳糖(2'FL)，它是一种结构复杂的大分子糖链，并非所有肠道细菌都能利用。研究者构建了一个严格限定的体外共培养体系：以2'FL为唯一碳源，且不添加外源性半胱氨酸。通过共培养实验发现，两歧双歧杆菌与大肠杆菌K-12之间存在基于碳源与氨基酸交换的代谢互惠关系。两歧双歧杆菌拥有完整的糖苷水解酶系，能够直接降解2'FL，释放岩藻糖和半乳糖，但其为半胱氨酸营养缺陷型，生长依赖外源性半胱氨酸。大肠杆菌K-12虽缺乏降解2'FL的能力，但具备完整的半胱氨酸从头合成通路。两歧双歧杆菌释放的岩藻糖和半乳糖为大肠杆菌提供了碳源。同时，两歧双歧杆菌在缺乏外源性半胱氨酸时生长严重受限，但与野生型大肠杆菌共培养时可实现协同生长。

图4 大肠杆菌和双歧杆菌协同降解2'-O-岩藻基乳糖

这一发现也为益生菌干预策略提供了新的视角：不能将菌群成员简单地划分为“好”与“坏”，需要深入理解它们之间的代谢关系，并通过调控营养环境来建立健康的菌群互作网络。母乳中的寡糖不仅是婴儿的营养来源，更是塑造肠道菌群互作网络的信号分子，它通过构建代谢耦合的生态位，让原本可能相互拮抗的细菌找到了合作的逻辑。

参考文献：Seki D, Pollak S, Kujawska M, et al. Human milk oligosaccharide mediates mutualism between Escherichia coli and Bifidobacterium bifidum. Nat Commun. 2026 Apr 22;17(1):3489. doi: 10.1038/s41467-026-71764-7.