口腔黏膜是人体与外界微生物接触最频繁的屏障之一，持续暴露于食物抗原、空气微粒及种类繁多的共生微生物中。白念珠菌（Candida albicans）作为口腔和胃肠道真菌组的核心成员，可定植于高达75%健康个体的黏膜表面。在正常免疫状态下，该真菌以共生体形式存在，不引发疾病；而一旦宿主出现局部或全身免疫抑制，则可导致口咽念珠菌病（OPC），这在免疫缺陷患者、老人及新生儿中尤为常见。

既往研究已证实，IL-17和IL-22是口腔抗真菌免疫的核心细胞因子，二者协同激活上皮防御。然而，关于口腔上皮屏障如何在真菌持续定植期间主动重塑，以及IL-22在其中所发挥的具体分子机制，此前知之甚少。针对上述问题，来自美国Harbor-UCLA医学中心的Marc Swidergall研究团队于2026年4月在Nature Communications发表了研究性论文Non-canonical IL‑22 receptor signaling remodels the oral mucosal barrier during Candida albicans immunosurveillance，他们用成年及新生小鼠模型揭示了一条由IL-22驱动、依赖非经典受体复合物的口腔黏膜屏障重塑机制。

持续性念珠菌定植诱导口腔上皮扩张

研究者利用两种特性相反的白念珠菌菌株构建小鼠模型：清除偏向型（CB，SC5314）菌株感染后被迅速清除，持续定植型（PB，CA101）菌株则长期留存于口腔黏膜，模拟人体共生状态。单细胞转录组测序（scRNA-seq）结合组织学分析显示，与CB感染组相比，PB定植小鼠的口腔上皮比例显著增高，基底层上皮细胞增殖标志物（Ki67、Mki67、Cenpf、Cenpa）表达明显上调。RNA测序进一步证实，角化相关基因集在PB定植的上皮组织中高度富集，其中角蛋白14（K14；基底上皮细胞的特征性标志物）在定植后第8天起显著扩张。值得注意的是，不同临床分离株（口腔、阴道、导管相关）都引发类似变化，这说明此粘膜重塑现象具有保守性，与真菌长期共存的时候会临时加高加固保护屏障。

图1 持续的口腔白色念珠菌定植诱导上皮重塑，驱动K14上皮亚群的扩张

CD4⁺ T细胞是IL-22的主要来源，Th22细胞频率在定植中增加

IL-22是一种重要的免疫细胞因子，常参与黏膜修复。在细胞因子表达动力学方面，CB感染诱导IL-1β、TNFα、IFNγ等促炎细胞因子的早期大量分泌；而PB定植条件下，经典促炎因子受到抑制，黏膜IL-22水平持续升高，而IL-17A则随时间推移降至较低水平，二者呈现显著的差异表达模式。利用IL22报告小鼠和流式细胞术确认CD4⁺ T细胞是定植期间IL-22的主要来源，免疫荧光看到CD4+ T细胞在定植时聚集在上皮和黏膜下层，单细胞测序也支持这一发现。其中Th17和Th22细胞均参与IL-22分泌，且Th22细胞频率在PB定植期间明显增加。中和IL-22后真菌负荷显著上升，而中和IL-17A则无明显影响，提示IL-22在控制定植阶段真菌增殖中发挥主导作用。

图2 在白念珠菌定植过程中，Th17 / Th22细胞产生IL - 22

IL-22通过非经典gp130受体复合物介导上皮增殖

这是本研究最具原创性的发现。经典IL-22信号通路依赖IL-22RA1与IL-10RB形成的“经典二聚体”受体传导信号。然而研究者发现，分别敲除IL-22RA1或IL-10RB的小鼠虽然对PB念珠菌更易感，其K14上皮层仍可发生扩展，提示存在替代性信号机制。通过邻近连接分析（PLA）和共免疫沉淀实验，研究者在人口腔上皮细胞中同时检测到经典的IL-22RA1/IL-10RB复合物，以及IL-22RA1与gp130、IL-10RB与gp130所形成的非经典受体复合物。抗体双重阻断IL-22RA1和IL-10RB，或药理学抑制gp130信号，均可显著降低STAT3磷酸化水平及上皮细胞增殖。体内实验同样证实，抑制gp130后小鼠真菌负荷升高，K14层扩展受阻。此外，他们还发现这种gp130依赖的信号传导具有组织特异性，在肠道上皮细胞中抑制gp130并不影响STAT3活化，表明该非经典通路为口腔黏膜所特有。

图3 上皮扩张需要非经典的IL - 22信号传导

上皮扩张是暂时性的，依赖念珠菌特异性适应性免疫

研究者进一步追踪了K14层厚度的动态变化，发现上皮扩张在定植晚期（第31天）逐步恢复至基线水平。这一逆转与颈部淋巴结中念珠菌特异性IL-17分泌细胞数量的增加呈负相关，提示特异性适应性免疫的建立会终止早期的上皮增殖反应。在缺乏成熟T/B细胞的Rag1⁻/⁻小鼠中，K14层扩展持续存在且不逆转；而将PB定植小鼠来源的CD4⁺ T细胞过继转移后，真菌负荷降低，K14厚度恢复正常，证实念珠菌特异性CD4⁺ T细胞对于触发后续黏膜重塑不可或缺。

图4 暂时性上皮K14扩增依赖于念珠菌特异性免疫

IL-22介导的黏膜重塑在新生儿中尤为关键

新生儿免疫不成熟，容易得口咽念珠菌病。研究者建立了新生小鼠真菌定植模型，发现PB定植同样诱导新生小鼠K14上皮扩展和CD4⁺ T细胞浸润。IL-22缺陷新生小鼠不仅真菌负荷显著增加，K14扩展消失，上皮增殖受抑，更出现明显的真菌组织侵袭加深（成年鼠则不明显）。这一对比揭示IL-22介导的黏膜重塑在新生儿阶段是防御真菌侵袭的关键补偿机制，防止真菌“打穿”黏膜进入深层组织。这为理解婴儿鹅口疮和早期微生物-宿主互作提供了新视角。

图5 在新生儿定植过程中，上皮重塑可防止真菌入侵

本研究揭示了一条由真菌定植诱发、CD4⁺ T细胞（Th17/Th22）分泌IL-22、经非经典gp130受体复合物激活JAK-TYK2-STAT3信号通路、驱动口腔上皮K14层扩展的黏膜防御机制。上皮增殖通过上调抗菌肽（防御素、S100蛋白、SPRR蛋白等）的表达放大抗真菌效应。这一过程在新生儿期具有关键保护作用，同时，这种重塑是短暂性的，随着念珠菌特异性适应性免疫的建立而消退，体现了宿主免疫应答的精密调控。

本研究具有多层面的重要价值。首先，非经典gp130受体复合物的发现拓展了IL-22生物学的理论边界，为开发更精准的IL-22靶向治疗提供了新靶点。其次，研究发现与IL-10RB缺陷患者对口腔念珠菌病具有抵抗性、而部分gp130缺陷（高IgE综合征）患者易发慢性皮肤黏膜念珠菌病这一临床现象高度吻合，为理解相关先天性免疫缺陷病的易感机制提供了新解释。对于新生儿群体而言，研究揭示IL-22驱动的黏膜重塑是弥补新生儿适应性免疫不成熟的代偿性防御机制，提示对高危新生儿进行针对性IL-22通路干预或许能减少早期口咽念珠菌病的发生。此外，本研究提示，微生物与宿主是长期共进化的伙伴，而非单纯敌人。抗真菌治疗策略不应仅着眼于直接杀灭病原体，同步强化黏膜上皮屏障的完整性和更新能力，或许是提高疗效的重要补充方向。

参考文献：Millet, N., Sekar, J., Solis, N.V. et al. Non-canonical IL‑22 receptor signaling remodels the oral mucosal barrier during Candida albicans immunosurveillance. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71459-z