吃辣遥控大脑？研究解密：辣椒素通过肠道菌群清除病理蛋白

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人痴呆最常见的原因，其中β-淀粉样蛋白（Aβ）的细胞外沉积和大脑中高磷酸化的tau蛋白在神经元内积累是两个病理特征。目前尚无治疗阿兹海默病的方法，但近年来有研究证据表明，辣椒丰富的食物中辣椒素的饮食摄入与阿尔茨海默病的发病机制存在显著相关性，而且饮食摄入辣椒素似乎能够重塑肠道微生物的组成和功能。

2026年发表于《Nature Communications》上发表研究《Gut microbiota-dependent 24hydroxycholesterol metabolism contributes to capsaicin-induced amelioration of Alzheimer’s disease-like pathology in mice》，重点关注口服辣椒素摄入对AD发病机制的影响及其机制，主要研究内容如下：

一、辣椒摄入量与AD的关系

研究团队首先分析了中国两个独立队列（共246名受试者，包括认知正常、轻度认知障碍和AD患者）。结果显示：中‑高量辣椒摄入者（每周吃辣≥3次）的MMSE和MoCA认知评分显著高于不吃辣或偶尔吃辣的人群，尤其是在MCI和AD亚组中。同时，这些人的血浆AD生物标志物（Aβ42、p‑tau181、p‑tau217）水平更低，Aβ42/Aβ40比值更高。

二、辣椒素不依赖“辣受体”TRPV1，肠道菌群才是关键

研究人员给5×FAD小鼠（模拟AD淀粉样病变）口服辣椒素（1 mg/kg/天，持续1个月）。结果令人惊喜：辣椒素显著减少了海马区Aβ斑块数量，抑制了小胶质细胞过度活化，降低了炎症因子IL‑1β和TNF‑α。令人意外的是，即使敲除了辣椒素的传统靶点——瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1），辣椒素的抗AD效果依然存在。这说明辣椒素并非通过“辣感”受体起效。

辣椒素口服后绝大部分集中在胃肠道内容物中，只有极微量进入大脑。16S rRNA测序显示：辣椒素重塑了AD小鼠的肠道菌群，显著富集了颤杆菌属（Oscillibacter）。将辣椒素处理小鼠的肠道菌群移植给AD小鼠，同样能降低Aβ斑块、抑制小胶质细胞活化并改善认知——证明肠道菌群是辣椒素抗AD的必要中介。

三、关键代谢物——24‑羟基胆固醇

代谢组学分析发现，辣椒素处理的小鼠血浆中24(S)-羟基胆固醇水平显著升高。24-HC传统上被认为是大脑CYP46A1酶将胆固醇转化而成的“脑特异性”代谢物。但本研究发现，辣椒素诱导的24-HC升高依赖于肠道菌群——用抗生素清除菌群后，24-HC水平骤降至几乎为零。而且，颤杆菌属的丰度与24-HC水平呈显著正相关，与血胆固醇水平负相关。

体外培养证实，从辣椒素处理小鼠粪便中分离出的Oscillibacter菌株，能够在胆固醇存在下产生24-HC，且辣椒素可进一步增强这一过程。直接给AD小鼠灌胃Oscillibacter，同样能减少Aβ斑块、抑制小胶质细胞过度活化并改善认知——完美复现了辣椒素的保护效果。

四、24—HC如何调控小胶质细胞

研究人员进一步解析了下游分子机制。体外实验表明，24-HC（10 μM）能显著增强小胶质细胞BV2对Aβ的吞噬能力，同时降低IL‑1β和TNF‑α的分泌。它通过促进小胶质细胞核内肝X受体β（LXRβ） 的SUMO化修饰，增强LXRβ对NF‑κB通路的转录抑制，从而抑制炎症基因表达。利用siRNA敲低LXRβ后，24-HC的抗炎和促吞噬效应几乎完全消失。在AD小鼠中，特异性敲低海马小胶质细胞的LXRβ同样阻断了24-HC的保护作用。

五、辣椒素缓解tau病理

研究人员还在P301S tau转基因小鼠（模拟tau蛋白病）中验证了辣椒素的效果。口服辣椒素同样上调了肠道、血浆和脑中的24-HC水平，抑制了小胶质细胞活化，并显著降低了tau蛋白在多个AD相关位点（Thr181、Thr217等）的磷酸化，同时减少了tau激酶（CaMKII、p38、GSK‑3β）的活化。形态学上，辣椒素处理增加了海马神经元的树突棘密度和突触数量，改善了P301S小鼠的空间记忆。

长期口服辣椒素在雄性5×FAD小鼠中改善了AD样病理并重塑肠道微生物组成。辣椒素处理的小鼠肠道微生物群转移也产生了辣椒素摄入的类似效应。此外，辣椒素提高了宿主24（S）-羟基胆固醇（24-HC）水平，与肠道Oscillibacter属丰度的增加有关。24-HC的升高增强了大脑中的小胶质细胞吞噬活动，并通过肝X受体β（LXRβ）介导的转录调控抑制了促炎因子的产生。这些发现表明辣椒素或富含辣椒素的饮食在预防或治疗阿尔茨海默症及相关疾病的潜力。

文献连接：Li Y, Wang H, Zhang D, et al. Gut microbiota-dependent 24-hydroxycholesterol metabolism contributes to capsaicin-induced amelioration of alzheimer’s disease-like pathology in mice[J]. Nature Communications, 2026, 17(1): 2726. DOI: 10.1038/s41467-026-68937-9