近年来大量研究证实肠-脑轴在精神类疾病中发挥关键作用，肠道菌群与重度抑郁症（MDD）的关联性被反复验证，但多数研究仅停留在统计学关联层面，二者相互作用的分子机制始终未能明确。此前多项人群队列与孟德尔随机化研究发现，肠道中的摩根氏菌（Morganella morganii） 丰度升高与重度抑郁症存在潜在因果关系，该菌同时也和 2 型糖尿病、炎症性肠病等炎症类疾病相关。

摩根氏菌是一种革兰氏阴性兼性厌氧菌，属于条件致病菌，既往已知其可产生损伤 DNA 的代谢产物，诱发肠道炎症。结合炎症与抑郁症的密切关联，研究团队推测：摩根氏菌分泌的活性代谢物可能通过触发全身炎症反应，进而参与抑郁症的发病过程。此外，二乙醇胺（DEA）是一种大规模应用于工业、农业及各类日用品中的环境微污染物，可进入人体并参与磷脂合成，已有研究发现其在抑郁症患者血浆中可作为生物标志物，但它与肠道细菌、精神疾病之间的传导通路尚不清晰。

哈佛医学院研究团队从肠道常见菌Morganella morganii中分离出一类全新免疫活性物质MmDEACL，其本质是一种“嵌合型心磷脂”——核心位置的甘油分子被环境污染物DEA取代，成为细菌内源性合成通路与外源工业化学品结合的产物。4种类似物的差异在于侧链脂肪酸：MmDEACL-1、-3含顺式不饱和双键，MmDEACL-2、-4含环丙烷结构；基因组分析证实该菌编码的环丙烷脂肪酸合酶参与了后者的合成。

体外实验显示，所有MmDEACL均能强力激活小鼠骨髓树突状细胞，对白介素-6（IL-6）的诱导尤为突出，且含双键的MmDEACL-1、-3活性显著优于含环丙烷的同系物，呈现清晰的结构-活性关系。通过TLR2/TLR4基因敲除小鼠模型及CRISPR编辑人源树突状细胞，研究最终确定MmDEACL通过激活TLR2/TLR1异源二聚体触发免疫应答，与致病性链球菌的经典免疫原性心磷脂机制一致。

DEA是人工合成污染物，广泛用于清洁剂、化妆品等消费品，年产量数亿磅，大量进入环境和人体。研究证实，摩氏摩根菌的心磷脂合酶具有广泛底物适应性，能“误认”环境中的DEA并整合进磷脂骨架，生成具有强免疫刺激性的MmDEACL。结合此前IL-6与MDD的因果关联，以及摩氏摩根菌丰度与抑郁症的流行病学相关性，这一“工业污染物→肠道细菌→嵌合磷脂→TLR2/TLR1→IL-6→神经炎症→抑郁”的完整分子链条，为理解肠道微生物如何借助环境暴露影响大脑功能提供了全新视角，也为抑郁症防治和DEA环境安全评估敲响警钟。

总之，该研究首次破解了一条从肠道到大脑的“抑郁暗线”：肠道中的摩氏摩根菌能“劫持”环境中的工业污染物DEA，合成一类前所未见的杂合分子MmDEACL。这类“假心磷脂”激活人体TLR2/TLR1免疫受体，狂飙式释放IL-6促炎因子——而慢性炎症正是重度抑郁症的核心推手。由此，“环境污染物→肠道致病菌→炎症→抑郁”的完整致病链条浮出水面。该机制得到多重证据交叉锁定：DEA是抑郁症血浆标志物，IL-6与抑郁存在因果关联，肠道代谢物调控脑功能也屡见报道。更值得关注的是，这一通路还能解释摩氏摩根菌与2型糖尿病等慢性炎症疾病的关联，研究价值远超单一病种。

原文链接：https://doi.org /10.1021/jacs.4c15158