婴儿肠道的“菌”备竞赛：益生菌如何让耐药菌“无地自容”？

产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌（Extended-Spectrum Beta-Lactamase-producing Enterobacterales，ESBL-E）是一类对多种抗生素耐药的“超级细菌”。在坦桑尼亚等中低收入国家，由这类细菌引起的血流感染病死率高达70%，远高于敏感菌株感染的30%。婴儿肠道是这些耐药菌定植和传播的重要场所，如何在生命早期增强肠道的定植抵抗力，阻断耐药菌在婴儿肠道中的定植，成为预防抗生素耐药性的关键策略之一。研究基于随机对照试验，纳入152名坦桑尼亚足月婴儿，评估了出生后4周口服多菌株益生菌（长双歧杆菌婴儿亚种Bi-26、两歧双歧杆菌Bb-06、嗜酸乳杆菌NCFM）对婴儿肠道菌群、耐药基因组和代谢组的影响。

在6周龄（停用益生菌后2周）时，益生菌组婴儿肠道中的长双歧杆菌定植显著增加，占其肠道细菌总量的65.5%（安慰剂组为38.8%）。与此同时，多种条件致病菌的丰度显著下降，包括肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、产气克雷伯菌和产气荚膜梭菌。更关键的是，益生菌组婴儿的产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌定植率从25%降至5%，降幅达80%。通过培养法和宏基因组测序，研究团队进一步证实，益生菌组婴儿肠道中大肠杆菌的复制速率也显著降低。

图1 口服益生菌对婴儿肠道细菌组成的影响

肠道菌群的变化必然伴随代谢物的改变。研究团队对婴儿粪便样本进行了靶向和非靶向代谢组学分析。结果显示，益生菌组婴儿的肠道代谢谱发生了显著变化：乳酸、丙酮酸、柠檬酸等有机酸水平升高，而丙酸等短链脂肪酸水平降低。这一代谢特征与双歧杆菌主导的肠道生态高度吻合，双歧杆菌将母乳低聚糖发酵为乳酸和乙酸，而非丙酸和丁酸。通过进一步分析发现，丙酸水平与大肠杆菌丰度、ESBL-E定植以及多种耐药基因（如blaTEM）呈正相关，而乳酸、丙酮酸、柠檬酸则与这些耐药指标呈负相关。中介分析提示，乳酸和丙酮酸可能直接介导了益生菌对ESBL-E定植的抑制作用，而丙酸水平的降低可能是ESBL-E被抑制后的结果，而非直接原因。

图2  6周婴儿粪便样本的靶向代谢组学

传统的益生菌作用机制包括竞争营养物质、占据黏附位点、分泌抗菌物质等。双歧杆菌主导的肠道生态以乳酸和丙酮酸为特征性代谢产物。这些有机酸可降低肠道局部pH值，营造一个不利于pH敏感型耐药菌生长的酸性环境。而丙酸通常由次级发酵菌（如肠杆菌科细菌）通过交叉喂养产生。在双歧杆菌占主导的肠道中，丙酸水平降低，反映了耐药菌活性的下降。益生菌不仅能够抑制婴儿肠道中耐药菌的定植，还能通过重塑肠道代谢环境，营造一个不利于耐药菌生长的微生态。在抗生素耐药性日益严峻的今天，这种通过调节肠道微生态来间接对抗耐药菌的策略，或许正是未来的方向之一。

参考文献：Bargheet A, Bø GH, Hetland MAK, et al. Metabolic reprogramming of the infant gut by bifidobacteria-based probiotics drives exclusion of antibiotic-resistant pathobionts. Cell Rep Med. 2026 May 19;7(5):102752. doi: 10.1016/j.xcrm.2026.102752.