低蛋白饮食的“双刃剑”：益生菌如何化解慢性肾病患者的营养危机

慢性肾脏病（CKD）预计2040年将成为全球第五大死亡原因，肾功能衰退会造成肠道菌群来源的尿毒症毒素蓄积，诱发糖代谢、脂肪组织紊乱等多种并发症。尽管SGLT2抑制剂、MRAs、GLP‑1受体激动剂等新药可改善肾脏预后，但仍存在残余患病风险，低蛋白饮食（LPD）是CKD核心营养干预手段；不过KDIGO、KDOQI推荐的低/极低蛋白饮食搭配酮类似物方案依从性差，还可能引发蛋白质能量消耗（PEW），临床疗效存在争议，亟需深入解析其作用机制以放大获益、降低副作用。

现有研究证实健康人群中低蛋白饮食可调控糖稳态，但该饮食在CKD状态下的代谢调控机制尚不明确。主流假说认为低蛋白饮食能通过减少芳香族氨基酸等毒素前体、重塑肠道菌群，降低尿素、对甲酚硫酸酯、吲哚硫酸酯等尿毒症毒素生成，进而改善全身糖代谢；同时低蛋白饮食会上调肝脏代谢激素FGF21，短期可作为适应性信号维持能量平衡，但CKD患者长期FGF21升高会加剧不良预后与PEW。 近年新证据显示肠道菌群可调控蛋白限制下的FGF21应答，益生菌能重塑菌群、恢复代谢与营养平衡。本团队既往研究证实植物乳杆菌WJL（LpWJL）可改善蛋白缺乏幼鼠的生长激素敏感性、提升IGF‑1，缓解营养不良发育迟缓，但该菌株在CKD中的作用及其与FGF21通路的交互作用尚无研究。

 基于此，本研究设置两大研究目标： 1. 借助小鼠模型与非糖尿病CKD患者随机对照试验，全面探究低蛋白饮食对尿毒症毒素、糖稳态、肠道菌群及FGF21应答的代谢调控作用； 2. 在CKD小鼠模型中验证补充LpWJL能否缓解低蛋白饮食带来的代谢应激与蛋白质能量消耗。

主要研究结果如下：

1、低蛋白饮食在动物和人体中均改善代谢并降低尿毒症毒素

在腺嘌呤诱导的CKD小鼠中，为期6周的LPD（6.1%蛋白）显著降低了血浆尿素、蛋白尿及肾脏纤维化，并改善了胰岛素耐量和糖耐量。同时，多种微生物来源的尿毒症毒素（硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸酯、对甲酚葡萄糖醛酸苷和吲哚-3-乙酸）水平均降至接近正常对照水平，且这些毒素与糖耐量曲线下面积呈正相关。在KETO-GUT临床研究中，18例CKD 4-5期非糖尿病患者随机接受正常蛋白饮食（ND，0.8 g/kg/d）或极低蛋白饮食补充酮酸类似物（LPD，0.4 g/kg/d+KA）3个月。LPD组患者体重和BMI显著下降（-1.4 kg，-0.5 kg/m²），口服糖耐量改善，血浆对甲酚硫酸酯、对甲酚葡萄糖醛酸苷和硫酸吲哚酚等尿毒症毒素显著降低，且尿毒症毒素水平与糖耐量AUC呈正相关。

图1 低蛋白饮食可减轻尿毒症负荷，改善慢性肾病小鼠的新陈代谢和新肾功能

图2 短期低蛋白饮食可减少尿毒病毒素的积累，并改善慢性肾病患者的葡萄糖耐受性

2、低蛋白饮食重塑肠道菌群组成与功能，下调芳香族氨基酸合成通路

16S rRNA测序显示，在CKD小鼠中，LPD未显著改变α多样性，但显著改变了β多样性结构，具体表现为双歧杆菌属和植物乳植杆菌属丰度减少，瘤胃球菌科丰度增加。在CKD患者中，LPD同样显著改变了菌群组成，增加了Choladocola、Butyrivibrio、Agathobacter等属的丰度。功能预测（PICRUSt2）显示，LPD显著下调了多条微生物代谢通路，其中“芳香族氨基酸生物合成超级通路”是下调最显著的通路之一，这为尿毒症毒素前体减少提供了机制解释。

图3 低蛋白饮食调节慢性肾病小鼠肠道微生物群的多样性和组成

3、植物乳植杆菌WJL补充减轻低蛋白饮食诱导的营养消耗

基于临床队列中植物乳植杆菌丰度与蛋白质摄入量的正相关关系，研究者采用5/6肾切除CKD小鼠模型，评估了LpWJL（3×108 CFU，每周5次，共6周）的干预效果。LPD导致小鼠体重显著下降和营养指标恶化，而LpWJL补充在不改变能量摄入的情况下，有效限制了体重下降，增加了脂肪量，并改善了血浆尿素和肾脏纤维化。重要的是，LpWJL未削弱LPD对肾脏功能和糖代谢的有益效应。

图4 短期低蛋白饮食能改变慢性肾病患者的肠道微生物群结构和功能

图5 LPWJL补充剂限制了体重减轻，并改善了低蛋白饮食下CKD小鼠的代谢参数

4、LpWJL通过抑制FGF21应激反应并改善氨基酸代谢来缓解营养应激

LPD在CKD患者和小鼠中均显著诱导了FGF21的升高（人体+291%，小鼠28倍），且FGF21水平与瘦体重呈负相关、与糖代谢改善呈正相关，符合其在营养应激中的“双刃剑”角色。LpWJL补充显著抑制了肝脏Fgf21表达（-26%）及下游应激相关基因Asns和Phgdh的表达。半靶向代谢组学显示，LpWJL在LPD基础上进一步提高了血浆氨基酸水平，降低了肝脏氨基酸水平，并减少了色氨酸代谢通量及硫酸吲哚酚等尿毒症毒素。LpWJL基因组含有色氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸等必需氨基酸的完整生物合成途径，暗示其可能通过直接提供氨基酸或调节宿主代谢来发挥作用。

图6 LPWJL补充调节低蛋白饮食下CKD小鼠的循环和肝脏FGF21表达

图7 LPWJL补充剂结合低蛋白饮食可改变慢性肾病小鼠的血液和肝脏代谢组

低蛋白饮食（LPD）在慢性肾脏病（CKD）中通过重塑肠道菌群、下调芳香族氨基酸生物合成通路，减少尿毒症毒素并改善糖代谢，但同时诱导肝脏FGF21应激反应，导致蛋白质能量消耗和体重下降。补充植物乳植杆菌WJL可在不削弱LPD疗效的前提下，提升循环氨基酸水平、抑制FGF21及其下游应激信号，并减少硫酸吲哚酚等毒素。该研究揭示了LPD代谢效应的“双刃剑”特征，并提出“LPD+LpWJL”协同策略，为CKD营养管理提供了增效减毒的新思路。临床转化仍需大规模长期研究验证。

参考文献：Benoit B, Letourneau P, Verdier V, et al. Lactiplantibacillus plantarum WJL ameliorates chronic kidney disease by inhibiting fibroblast growth factor 21 adaptive stress response via low protein diet[J]. Gut Microbes, 2026, 18(1): 2696622.