抑郁症日益被认为是由肠道菌群、宿主代谢和神经可塑性之间复杂相互作用驱动的疾病。近期，陕西科技大学的一项研究表明，猴头菇提取物能够通过协调一个全新的“菌群-代谢物-脑”信号级联反应，缓解皮质酮诱导的小鼠抑郁样行为。HEE干预逆转了CORT诱导的氨基酸稳态失衡，特别是使血清谷氨酸和脯氨酸水平恢复正常。同时，HEE重塑了肠道菌群组成，抑制了与谷氨酸失调相关的拟杆菌属的过度生长。粪菌移植实验证实了HEE调节的菌群在缓解抑郁症状中的因果作用。在神经化学层面，HEE显著恢复了5-羟色胺水平，并重新激活了海马体和BV2小胶质细胞中的BDNF/TrkB/CREB信号轴。总之，该研究表明HEE是一种能够通过重编程“拟杆菌-谷氨酸-BDNF/TrkB/CREB轴”来促进神经保护和情绪恢复的天然产物。这项工作为通过肠-脑轴干预治疗抑郁症提供了新见解，并突显了HEE在抑郁症管理中的治疗潜力。

研究背景

抑郁症是一种全球普遍存在的精神障碍，其特征是持续的情绪低落、快感缺失和认知功能障碍，给个人和社会带来沉重负担。据世界卫生组织统计，全球约有3.8%的人口患有抑郁症，凸显了其对公共卫生和社会经济日益增长的影响。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂被广泛使用，但当前药物治疗的局限性，包括起效延迟、不良副作用和高复发率，使得开发新的治疗策略成为必要。人们对使用天然产物作为抑郁症治疗的有前景替代品越来越感兴趣。与传统药物相比，天然化合物具有多靶点调节、低毒性和更少副作用的特点，在预防和管理中枢神经系统疾病方面展现出显著优势。特别是，源自食药用真菌的生物活性化合物，如多糖、萜类化合物和酚类衍生物，已在神经保护、抗氧化应激、调节神经递质系统和减轻抑郁症状等方面显示出潜力。其中，猴头菇因其独特的神经调节活性而受到越来越多的关注。猴头菇富含神经活性代谢物，通过调节神经递质平衡、减轻神经炎症、促进神经元存活和调节肠道菌群稳态，发挥多方面的保护作用。新出现的证据表明，肠-脑轴在抑郁症的发病机制中起着关键作用，而猴头菇可能通过靶向这种双向通讯系统成为一种有效的干预手段。

研究内容

在本研究中，我们建立了皮质酮诱导的抑郁小鼠模型，并构建了粪菌移植和BV2小胶质细胞损伤模型，以系统探索猴头菇提取物的抗抑郁机制。采用结合血清代谢组学、肠道菌群16S rRNA测序和海马神经营养信号分析的多组学方法。具体而言，我们旨在阐明HEE是否通过协调调节“菌群-代谢物-神经营养因子”轴，特别是BDNF/TrkB/CREB信号通路，来缓解抑郁症状。我们的研究结果为HEE的抗抑郁治疗潜力提供了新见解，并提出了一个支持其作为新型天然抗抑郁候选物的综合机制框架。

研究结果

Fig. 1. Histopathological analysis of hippocampal neurons after HEE intervention (A. Layout of different anatomical regions of the mouse hippocampus; B. Histomorphology of different regions of the mouse hippocampus)

Fig. 2. Effects of HEE on serum inflammatory markers, amino acid levels, and 5-HT content (A. CORT levels; B. IL-6 levels; C. TNF-α levels; D. Colon 5-HT levels; E. Hippocampus 5-HT levels; F. Serum 5-HT levels; G. Serum glutamate levels; H. Serum proline levels)

Fig. 3. Gut microbiota composition shifts after HEE intervention at the phylum and genus levels (A. Analysis of dominant species based on relative abundance phylum level; B-E. Relative abundance of Bacteroidota, Firmicutes, Actinobacteriota and Proteobacteria; F. Analysis of dominant species based on relative abundance genus level; G-J. Relative abundance of Bacteroides, Parabacteroides, Faecalibaculum, and Muribaculaceae; K-J. Correlation between intestinal flora with Glutamate and Proline)

Fig. 4. Activation of BDNF/TrkB/CREB signaling in hippocampus after HEE intervention (A. BDNF/GAPDH relative mRNA level; B. CREB/GAPDH relative mRNA level; C. TrKB/GAPDH relative mRNA level; D. Western blot; E. BDNF/GAPDH relative protein level; F. CREB/GAPDH relative protein level; G. TrKB/GAPDH relative protein level)

Fig. 5. Effects of HEE/FMT intervention on physiological and behavioral parameters in depressive mice (A. FMT hippocampus 5-HT; B. FMT serum 5-HT; C. FMT Colon 5-HT; D. FMT serum TNF-α level; E. FMT serum IL-6 levels)

Fig. 6. Protective effects of HEE on glutamate- and proline-induced injury in BV2 cells (A. Proline-injured BV2 cell viability; B. Glutamate-injured BV2 cell viability; C. LDH release of proline-injured BV2 cell; D. LDH release of glutamate -injured BV2 cell; E-F. Hoechst staining of HEE on glutamate(E) and proline (F) treatment BV2 cells; G-J. Changes in IL-6 and TNF-α level)

Fig. 7. Restoration of BDNF/TrkB/CREB signaling pathway in BV2 cells by HEE treatment

研究结论

本研究确定猴头菇提取物是一种通过肠道菌群驱动机制治疗抑郁症的有前景的天然干预手段。HEE不仅恢复了由皮质酮暴露引起的行为和神经化学缺陷，还重塑了氨基酸代谢和肠道微生物组成，特别是减轻了与拟杆菌相关的谷氨酸失调。重要的是，HEE重新激活了海马BDNF/TrkB/CREB信号级联反应，促进了神经可塑性和情绪恢复。这些发现支持了一个涉及“拟杆菌-谷氨酸-BDNF/TrkB/CREB通路”的概念框架，并表明HEE是一种值得在肠-微生物-脑轴范围内进一步研究的有前景的天然干预候选物。

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英文名称：Hericium erinaceus Extract Relieves Depression by Targeting the Microbiota–Metabolite–Neurotrophic Axis

DOI：https://doi.org/10.1016/j.jfutfo.2026.03.014