一、临床两难：抗癌特效药，却藏致命心脏副作用

阿霉素（多柔比星）是临床一线广谱化疗药物，针对乳腺癌、前列腺癌、血液肿瘤疗效突出，但存在不可逆剂量依赖性心脏毒性。

临床数据：化疗累积剂量≥500mg/m²，心衰风险 4%；超过 600mg/m²，心衰风险飙升至 36%。心肌细胞再生能力极差，很多患者为保心脏只能降低化疗剂量，削弱抗肿瘤效果。现有护心西药副作用大、适用范围窄。北华大学团队发表于《International Journal of Biological Macromolecules》的研究，证实灵芝多糖（GLPs）可通过抑制铁死亡修复阿霉素诱导的心肌损伤。

 

什么是化疗诱发心肌铁死亡？

铁死亡是铁离子依赖的程序性细胞死亡，核心两大损伤源：亚铁过载、脂质过氧化。阿霉素在心肌富集 Fe²⁺，持续产生氧化自由基，破坏细胞膜抗氧化系统，最终心肌纤维化、心功能衰退。

 

图 1 灵芝多糖干预阿霉素诱导心肌铁死亡通路示意图

 

二、灵芝多糖 GLPs 提取与结构完整鉴定

制备工艺：灵芝子实体热水浸提→乙醇沉淀粗多糖→Sevage 脱蛋白→DEAE-52 离子柱分离，得到中性多糖 GGLP1、酸性多糖 GGLP2。

1.单糖组成：GGLP1 葡萄糖 68.27%；GGLP2 葡萄糖 88.13%，富含葡萄糖醛酸（活性核心）；

2.分子量（HPGPC）：GGLP1 主峰 13.3kDa、7.3kDa；GGLP2 主峰 7.7kDa，蛋白杂质仅 0.2%~0.3%；

3.光谱验证：红外、核磁证明多糖以 β 型糖苷键为主，酸性基团是抗氧化关键。

 

图 2 GGLP1、GGLP2 红外光谱、¹H NMR、¹³C NMR 图谱

图注：(A) FT-IR 红外图谱，3400cm⁻¹ 为羟基特征峰，1600cm⁻¹ 为糖醛酸吸收峰；(B)(C) 氢谱；(D)(E) 碳谱，GGLP2 在 175ppm 出现羧基特征峰，证实酸性结构。

 

三、体内动物实验：口服 GLPs 显著逆转化疗心肌损伤

动物分组：空白组、阿霉素模型组、GLPs 50mg/kg 低剂量、GLPs 100mg/kg 高剂量

造模方式：15 天多次腹腔注射阿霉素，同步每日灌胃多糖干预。

 

图 3 动物实验流程、心脏表型、心功能、心肌病理染色

图注：(A) 动物实验时间轴；(B) 各组心脏大体形态；(D) 心脏超声 M 模式；(J) HE 染色（肌纤维损伤）、Masson 染色（纤维化），标尺 100μm。

 

实验结果

1.心功能修复：模型 EF、FS 数值大幅下降，GLPs 给药后剂量依赖性回升；

2.心肌损伤标志物：LDH、AST、CK（心肌破损指标）显著降低；

3.组织修复：HE 可见模型心肌萎缩紊乱，Masson 大面积纤维化，多糖组明显改善；

4.铁过载与氧化应激改善

 

图 4 心肌亚铁含量、氧化酶、MDA 及普鲁士蓝铁染色

图注：(A) 心肌 Fe²⁺定量；(B-D) MDA、GSH、SOD 柱状图；(E) 普鲁士蓝铁染色，蓝色为铁沉积，标尺 100μm。模型心肌铁大量堆积、抗氧化酶下降、脂质过氧化物升高；GLPs 可减少铁蓄积，恢复抗氧化系统。

 

核心通路分子验证

 

 图 5 心肌组织通路 mRNA、WB 蛋白、免疫组化染色

图注：(A-C) 基因相对表达；(D-G) 蛋白灰度定量；(H) Nrf2、SLC7A11、GPX4 免疫组化切片。阿霉素抑制 Nrf2、SLC7A11、GPX4 表达；GLPs 显著上调三者，激活机体抗氧化、抗铁死亡通路。

四、体外 H9c2 心肌细胞实验

细胞造模：1μM 阿霉素损伤心肌细胞，分组：空白、模型、50/100μg/mL GLPs、Fer-1 铁死亡抑制剂阳性对照。

1.安全性：纯 GLPs 无细胞毒性；

2.细胞存活率保护

图 6 CCK8 细胞活力、Annexin V/PI 流式凋亡结果

图注：(A-D) 不同给药浓度细胞存活率；(F-G) 流式凋亡散点图，GLPs 明显降低心肌凋亡比例。

 

3.细胞氧化与铁水平改善

图 7 细胞 ROS 荧光、氧化指标、通路蛋白表达

图注：(A) ROS 绿色荧光；(B-E) SOD、GSH、MDA、亚铁含量；(F-M) Nrf2 通路蛋白 Western blot。

 

4.Nrf2 基因敲除验证

图 8 Nrf2 沉默后通路变化与 ROS 荧光

图注：(A-E) 敲除后基因、蛋白表达；(F) 细胞 ROS 荧光。敲除 Nrf2 后，灵芝多糖的护心、抗氧化效果完全消失，证明 GLPs 作用完全依赖 Nrf2/SLC7A11/GPX4 通路。

 

核心结论

灵芝多糖依靠激活 Nrf2 主控通路，抑制心肌铁死亡，逆转阿霉素化疗造成的心脏损伤。

 

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文献基础信息

论文标题：Ganoderma lucidum polysaccharides alleviate doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting ferroptosis through the Nrf2/SLC7A11/GPX4 signaling pathway

期刊：International Journal of Biological Macromolecules, 2026, 367

研究单位：北华大学医学院、吉林省中药多糖结构与功能重点实验室

DOI：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2026.152584