诺如病毒MLKL样蛋白启动细胞死亡，诱导病毒外泄

　　无包膜病毒需要细胞裂解才能从受感染的细胞中释放新的病毒粒子，这表明这些病毒需要诱导细胞死亡的机制。诺如病毒就是这样一组病毒，但目前尚不清楚诺如病毒感染引发细胞死亡和裂解的机制1-3.在这里，文章确定了诺沃克病毒诱导细胞死亡的分子机制。文章发现，诺沃克病毒编码的NS3含有一个N-末端四螺旋束域，与伪激酶混合谱系激活域(MLKL)的膜破坏结构域同源。NS3具有线粒体定位信号，从而通过靶向线粒体诱导细胞死亡。该蛋白的全长NS3和N-末端片段与线粒体膜脂心磷脂结合，使线粒体膜通透性增强，导致线粒体功能障碍。NS3的N端区域和线粒体定位基序都是细胞死亡、病毒从细胞中排出和病毒复制所必需的。这些发现表明，诺如病毒已经获得了宿主MLKL样孔形成结构域，通过诱导线粒体功能障碍来促进病毒外泄。

　　诺如病毒通过其编码的NS3蛋白的一个N端结构域诱导细胞死亡

　　结构域与宿主的混合谱系激酶域样(MLKL)蛋白的膜破坏域相似。NS3蛋白的这个N端结构域能够定位到线粒体，并诱导线粒体功能障碍，进而促进病毒的释放和传播。研究还发现，NS3蛋白的N端和线粒体定位基序对细胞死亡、病毒的细胞释放以及在鼠体内的复制至关重要。这些发现揭示了病毒如何利用类似宿主MLKL的孔形成域来促进病毒的释放，这一机制对于病毒的生存和传播具有重要意义。

　　Norovirus MLKL-like蛋白作用方式

　　文献中提到的Norovirus MLKL-like蛋白(NS3)通过其N-terminal domain(NTD)直接作用于线粒体外膜，导致线粒体通透性增加，从而引发程序性细胞死亡。这个NTD与宿主MLKL蛋白的膜破坏域相似，但NS3的NTD是针对线粒体的。NS3蛋白能够与线粒体膜脂质心磷脂结合，形成大小选择性孔隙，导致线粒体功能障碍。这种功能障碍对于病毒的释放(外泄)至关重要，因为它是病毒从感染细胞中释放新病毒粒子的必要步骤。此外，研究表明，NS3蛋白的N端和线粒体定位基序对于细胞死亡、病毒的细胞释放以及在鼠体内的复制都是必需的。因此，Norovirus MLKL-like蛋白通过诱导细胞死亡来促进病毒的传播。

　　细胞死亡机制对于病毒的释放和复制的影响

　　文献中提到的细胞死亡机制对于病毒的释放和复制至关重要。研究发现，诺如病毒编码的NS3蛋白通过其N端结构域诱导细胞死亡，这个结构域与宿主的MLKL蛋白的膜破坏域相似。NS3蛋白能够定位到线粒体，并诱导线粒体功能障碍，最终导致细胞死亡。这种细胞死亡机制对于病毒的释放(外泄)和在宿主体内的复制都是必需的。具体来说，NS3蛋白的N端和线粒体定位基序对于细胞死亡、病毒的细胞释放以及在鼠体内的复制都是不可或缺的。因此，细胞死亡机制的激活促进了病毒粒子的释放，这是病毒生命周期中的一个关键步骤，对于病毒的传播和感染新细胞的能力至关重要。

　　参考文献：Wang, G., Zhang, D., Orchard, R.C. et al. Norovirus MLKL-like protein initiates cell death to induce viral egress. Nature 616. 152–158 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05851-w.