倡导噬菌体治疗耐药菌

　　噬菌体是生物圈中最丰富的生物，是一种专门针对细菌的病毒。1915年发现噬菌体之后，研究人员和临床医生很快意识到可以将它们用于治疗细菌感染。然而在1930-1960年之间抗生素的发现和随后使用导致噬菌体疗法在很大程度上被大多数国家放弃，因为抗生素更方便且具有更广谱的抗菌活性1.但有一个国家是列外，前苏联及格鲁吉亚它们直到今天从未中断过对噬菌体治疗的研究。例如格鲁吉亚第比利斯的Eliava研究所在第二次世界大战期间为遭受细菌感染的士兵和平民提供了噬菌体疗法2.目前Eliava Phage Therapy Center (https://eptc.ge/) 也持续在开发噬菌体疗法并将其应用于患者。

　　微生物耐药性的出现是全球最大的公共卫生威胁之一，预计到2050年每年将导致一千万人死亡3.虽然人们越来越努力地去开发新的抗生素，但这并不总是最佳选择。一方面，随着对临床中使用的许多主要抗生素的耐药细菌出现;另一方面，新型抗生素创制的乏力。我们必须重新考虑将噬菌体疗法作为抗生素治疗的替代方案。目前还没有批准的噬菌体药物，许多用于治疗的噬菌体仅在临床和学术网络之间共享。

　　噬菌体疗法可以用于治疗包括肺部感染、尿路感染、心内膜炎和前列腺炎等4.噬菌体靶向最常见的细菌病原体包括大肠杆菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，这些细菌大多属于ESKAPE (Enterococcus faecium, S. aureus, K. pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa and Enterobacter sp.)，他们是一组医院获得性病原体，这些病原体表现出高水平的抗生素耐药性，其中许多被列入最近公布的《2024年世卫组织细菌重点病原体清单》5。

　　一般来说，噬菌体疗法有两种策略6.第一种策略是将一种或多种噬菌体菌株混合成的鸡尾酒预制品(非个性化治疗)。第二种策略中噬菌体是从预先保存的噬菌体库中筛选的，专门为个体患者定制(个性化治疗)。遗憾的是最近研究中使用的非个性化噬菌体随机对照试验未能证明疗效7.而个性化噬菌体制剂在个别病例中展示出一点疗效8.直到现在，人们还不知道个性化噬菌体疗法，特别是与抗生素联合使用，是否能在更多的患者中显示疗效。

　　2024年6月4日《Nature Microbiology》报道了噬菌体治疗的回顾性研究案例(https://www.nature.com/articles/s41564-024-01705-x)。Pirnay及其同事展示了一项回顾性观察分析结果，分析对象是来自12个国家35家医院的首批100例连续的细菌感染个性化噬菌体疗法患者。作者对病例使用43批噬菌体同时与抗生素联合，结果显示77.2%的病例表现出临床改善，61.3%的病例根除了目标细菌，其中7例为非严重疑似药物不良反应。重要的是作者还表明，没有同时使用抗生素联合治疗时，噬菌体根除病原菌的可能性降低了70%。该研究的一个局限性是临床结果是由照顾患者的临床医生确定的，而不是由预先指定的标准决定的。然而，这些发现表明个性化噬菌体疗法与抗生素联合使用是有效的，并可能为未来随机对照临床试验的设计铺平道路。

　　尽管与预制噬菌体鸡尾酒相比，个性化噬菌体治疗不太可能诱导细菌的噬菌体耐药性(因为它不携带冗余的无效噬菌体，这使得细菌噬菌体耐药性的选择压力较小)，但从治疗角度来看真正应用起来非常具有挑战性。特定的噬菌体或细菌需要在各个不同的噬菌体治疗中心间分享。此外一些患者需要转移到特定的中心进行治疗。因此，有人提出未来噬菌体疗法可能涉及无细胞和现场合成噬菌体4. 9.但该领域还存在瓶颈，如缺乏噬菌体混合物的开发标准，因此很难比较不同治疗方法及结果。许多报告也基于单个案例研究，而且通常是作为最后治疗方法的同情用药。这与对其他抗菌治疗形成鲜明对比，其他抗菌疗法并不用于难以治疗的感染，这给噬菌体治疗设置了一个不合理的高门槛。尽管已经取得了一些进展，但各国之间也缺乏监管和法律框架而且难以达成一致。比利时是Pirnay及其同事研究背后的基金支持所在地，已经实施了一个裁判噬菌体治疗框架，其中噬菌体制剂可以由医院药剂师配制并按处方提供，从而避免了某些监管要求同时确保了患者安全10.

　　显而易见的是，治疗性噬菌体的开发将需要多个利益相关者的协调努力，而不仅限于研究人员、临床医生、资助者、监管机构和政府4.最近帮助推动噬菌体疗法发展的重要举措包括创建Phagistry (https://www.phagistry.org/) ：一个针对接受噬菌体疗法患者的国际登记处，旨在系统收集与诊断、噬菌体、治疗和结果相关的原始数据。此外，INCATE (https://www.incate.net/) 还为试图解决耐药细菌感染的初创企业和创新者提供资金支持，其中也包括噬菌体治疗企业。

　　个性化噬菌体疗法的最新成果令人充满希望，重要的是需要进一步精心设计随机对照临床试验以进一步评估特定适应症的获益与风险比。对于开发这些疗法的研究人员和临床医生来说，还需要在财政和后勤方面获得更多支持。我们必须共同倡导噬菌体疗法，使其成为一种可行的治疗方案以帮助我们克服微生物耐药性危机。

　　参考文献

　　1. https://doi.org/10.4161/bact.20757

　　2. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)66759-1

　　3. O’Neill, J. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations (Review on Antimicrobial Resistance, 2014).

　　4. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.017

　　5. WHO Bacterial Priority Pathogens List, 2024: Bacterial Pathogens of Public Health Importance to Guide Research, Development and Strategies to Prevent and Control Antimicrobial Resistance (WHO, 2024).

　　6. Concept Paper on the Establishment of a Guideline on the Development and Manufacture of Human Medicinal Products Specifically Designed for Phage Therapy (European Medicines Agency, 2023); https://go.nature.com/4bQJ9Ia

　　7. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30464-3

　　8. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00612-5

　　9. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01171

　　10. https://doi.org/10.3390/v10020064

　　全文链接:

　　https://doi.org/10.1038/s41564-024-01733-7