重复的抗生素抗性基因揭示了细菌中水平基因转移

摘要：本研究建模和实验表明，抗生素选择可以通过MGE转座作用推动复制型抗生素抗性基因（ARGs）的进化。

背景：基因表达的选择可通过多种分子机制加速重复基因的进化，而基因复制被视为进化新功能和新性状的关键步骤，尤其在适应新代谢和生态位方面发挥重要作用。

水平基因转移和基因复制通常被视为推动新功能进化的独立机制。然而，参与HGT的可移动遗传元件能够复制自身，因此对MGEs的正向选择可能推动基因复制。本研究结合建模和实验进化来检验这一假设，并利用数万个细菌分离株的长片段基因组序列来检验其在自然界中的普遍性。

主要结果：

在没有选择压力时，功能冗余的新复制基因可能退化为单拷贝状态，凸显了选择对于维持复制基因的重要性。特别地，强基因表达的选择对于质粒上重复抗生素耐药基因的保留至关重要。

实验室研究表明，正向选择能通过如串联扩增等机制迅速推动基因重复。MGEs促进DNA在细胞内及细胞间的移动，对ARGs的水平转移尤为关键。

图1.抗生素富集重复的ARGs

之前的研究发现，抗生素选择能将转座ARGs从染色体转移到多拷贝质粒上，增加基因表达从而提高抗药性。基于此，推测抗生素选择同样有利于染色体内部由转座事件产生的ARGs复制。通过数学建模、实验进化和基因组测序，验证了这一假设，并分析了进化种群中转座ARGs的位置和拷贝数变化。

进一步，研究了大量采用long-read sequencing technologies的细菌基因组，发现抗生素使用会富集具有重复ARGs的细菌群体。临床分离株中ARGs的重复现象也频繁报道，但这一现象是否普遍尚待确认。本文的分析表明，long-read sequencing technologies解决了short-read sequencing technologies在处理重复序列时的局限，有效揭示了基因组和元基因组中的拷贝数变异。

图2.与单拷贝基因相比，重复基因与MGEs相关性更高

主要结论：

本研究结合了建模、实验和生物信息学分析，证明了MGEs是基因复制的重要驱动力，且这些复制往往是适应性的。复制型ARGs在人类和家畜分离的细菌中高度富集。在另一组独立的321株耐药临床分离株中，复制型ARGs进一步富集。我们的研究结果表明，复制型基因通常编码在微生物群落中经受正向选择和水平基因转移的功能。在人类和家畜相关微生物环境中，复制的ARGs被显著富集，且更可能与MGEs相关联。这些发现强调了微生物群落中重复基因与正向选择和水平基因转移之间的紧密联系。

DOI：10.1038/s41467-024-45638-9