HIV长期控制的新方法：IL-10和PD-1双重阻断

抗逆转录病毒治疗（ART）不能治愈人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。在治疗中断（ATI）时，由于长寿命细胞储存库的存在库，病毒载量（VL）通常会反弹。最近，人们在恒河猴中发现IL-10通过多种机制在维持猿猴免疫缺陷病毒（SIV）储存库中发挥关键作用，包括上调生存信号和增强共抑制受体（co-IR, 如PD-1）的表达。一项发表在《Nature Immunology》上的研究《Dual blockade of IL-10 and PD-1 leads to control of SIV viral rebound following analytical treatment interruption》证明ATI后的恒河猴在接受抗IL-10和抗PD-1联合疗法后可实现对SIV反弹的持久控制，为ATI停止后实现HIV或SIV的长期控制提供了思路。

组合治疗导致在抗病毒治疗后持续的病毒载量控制

共有28只恒河猴通过静脉方式感染了SIV。在14个月的ATI后被随机分入三组：8只接受安慰剂并作为对照；10只接受了去免疫化的IL-10；10只接受了去免疫化的IL-10和去免疫化的PD-1。从ATI后4周开始，接受组合治疗的10只恒河猴中的9只将VL控制在比对照组显著更低的水平。40周时，仍有2只完全控制了VL，3只VL呈现中等水平，对这3只重新给药后其VL下降至不可检测水平，提示联合治疗诱导病毒血症的长期控制。

图1 组合治疗导致在ATI后持续的病毒载量控制^[1]。

组合治疗导致 BCL-2 表达量降低

ATI前，该团队观察到联合治疗组的恒河猴淋巴结内^CD4+T细胞和^CD4+TCM中具有抗凋亡作用的BCL-2水平显着降低，与ATI后24周较低的淋巴结内细胞相关病毒RNA（CA-vRNA）水平相关。

图2 组合治疗降低了 BCL-2 的表达。^[1]。

在组合治疗的 RMs 中，促炎细胞因子在预-ATI 阶段升高

通过对恒河猴血浆中28种细胞因子和趋化因子的分析发现联合组的促炎细胞因子在ATI前升高，也与ATI后24周的淋巴结CA-vRNA水平呈负相关。

图3 组合治疗在预ATI血浆中诱导出独特的细胞因子环境^[1]。

组合治疗增强在 ATI 后 SIV 特异性 T 细胞的维持

此外，联合组恒河猴淋巴结中活化的^CD8+T细胞的频率升高，且表现出终末分化表型（^{TCF-1−CD101+}）并表达效应T细胞标记物（即T-bet、ID2、GrzB、CX3CR1）。干细胞样记忆T细胞（^TCF-1+）在遭遇同源抗原时会迅速扩增并分化成效应T细胞.在ATI后24周，Gag刺激诱导了联合组淋巴结中产生IFNγ、IL-2和TNFα的SIV特异性^CD4+T细胞频率显着升高，而在其他两组不存在或产生效力较低，提示联合治疗可增强ATI后SIV特异性T细胞的维持。

图4 组合治疗显著增强了 ATI 后针对 SIV 的免疫反应^[1]。

结论

综上所述，组合治疗组中的 90%的受试者在启动治疗后至少 24 周以及最后一次 IL-10 和 PD-1 输注后 10 周，能够控制VL。尽管目前由于潜在的副作用，这种干预无法转化为临床试验，但为后续进一步优化干预措施提供了思路。

参考资料：

[1] Pereira Ribeiro S, Strongin Z, Soudeyns H, et al. Dual blockade of IL-10 and PD-1 leads to control of SIV viral rebound following analytical treatment interruption. Nat Immunol. 2024;25(10):1900-1912. doi:10.1038/s41590-024-01952-4