Nature｜靶向SARS-CoV-2 NSP14 RNA加帽甲基转移酶的新型小分子抑制剂

近日，洛克菲勒大学的Thomas Tuschl研究团队在《Nature》杂志上发表题为“Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase”的研究论文。该研究发现了一种非共价小分子抑制剂，可特异性靶向SARS-CoV-2 NSP14甲基转移酶，并通过高通量筛选识别了RU-0415529，随后经过多轮化学优化，开发出活性更强的化合物TDI-015051，并进一步对其作用机制和抗病毒活性进行了研究。

主要结果如下：‍‍‍‍‍

1、TDI-015051的开发过程

通过高通量筛选的方法，对430,376种独特化合物进行筛选，经过多轮筛选和评估，从最初的筛选结果中选定RU-0415529（IC50=356 nM）。这一化合物通过阻断NSP14的N7甲基转移酶活性，干扰病毒mRNA的加帽过程。对其进一步表征和优化，经过多轮化学修饰后得到TDI-015051，其IC50降至0.15 nM。

2、TDI-015051体外抗病毒活性的验证

RU-0415529在Huh-7.5细胞中未显示抗病毒活性，但TDI-015051在Huh-7.5细胞中抑制SARS-CoV-2感染，其EC50为11.4 nM，且在测试浓度下无细胞毒性。

3、TDI-015051体内抗病毒效应

在K18 - hACE2转基因小鼠模型中，口服TDI-015051与nirmatrelvir相比，在感染后12小时或感染前1小时给药，均能有效降低肺部病毒载量，且在预防性给药时对病毒滴度的抑制效果更显著。

研究结果表明，TDI-015051作为一种具有高潜力的小分子药物，不仅在细胞实验中表现出强效的抗SARS-CoV-2活性，还在动物模型中有效降低了病毒负荷。通过靶向病毒RNA帽甲基转移酶NSP14，该研究为理解非竞争型抑制机制提供了新的视角，也为抗RNA病毒药物的设计提供了重要的理论依据和技术支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08320-0