新冠病毒抑制宿主免疫新机制

病毒免疫抑制显著影响感染患者宿主免疫反应和疫苗的保护效力。武汉大学病毒学国家重点实验室徐可教授团队在国际学术期刊《Journal of Virology》发表的“SARS-CoV-2 S protein disrupts the formation of ISGF3 complex through conserved S2 subunit to antagonize type I interferon response”发现多种感染人的冠状病毒利用外膜蛋白（S蛋白）抑制宿主细胞的干扰素通路，揭示了冠状病毒对抗宿主天然免疫系统的一种通用机制。

S 蛋白拮抗IFN刺激反应元件激活和IFN-I依赖的ISG诱导

NS1以及 NSP1、NSP3、NSP13、NSP16、ORF3a、ORF7a、ORF7b、ORF8、S、M 和  蛋白均表现出 ISRE 抑制作用，S、NSP5、NSP7、NSP10、NSP16 和 ORF9b 蛋白显著抑制了 ISRE 激活。所有测试的 S 蛋白在激活 ISRE 启动子方面均表现出等效的抑制效果，表明S 蛋白在抑制宿主 IFN 反应途径中发挥着保守的作用。

图1 SARS-CoV-2 S 蛋白抑制 ISRE 的激活和 ISGs 的诱导^[1]

S 蛋白通过靶向 ISGF3 拮抗 JAK-STAT 信号通路

结果表明，S 蛋白不仅抑制 STAT1 和 STAT2 的磷酸化，还与 ISGF3 组分结合。  

图2 SARS-CoV-2 S 蛋白抑制 STAT1/STAT2 的磷酸化并阻止 STAT1 进入细胞核^[1]

S 蛋白靶向并锚定 ISGF3 到内质网

为进一步探索 S 蛋白与 STAT1、STAT2 和 IRF9 在亚细胞水平上的共定位，使用 GFP-Sec61b（内质网标记物）瞬时转导 HeLa 细胞，将质粒或 S 蛋白与载体共转染。表明 S 蛋白与 STAT1、STAT2 和 IRF9 相互作用，并将其锚定在内质网上，以防止 ISGF3 的核转位。

图3 SARS-CoV-2 S 蛋白将 ISGF3 固定在内质网上^[1]

S 蛋白干扰 ISGF3 复合体的形成

结果显示，尽管 S 蛋白对 STAT1 与 STAT2 之间的相互作用没有影响，但在相同条件下，S 蛋白强烈抑制了 STAT2 与 IRF9 的结合。在没有 S 蛋白的情况下，STAT2 和 IRF9 完全共定位，而在存在 S 蛋白的情况下，这种共定位被大大破坏。这些结果表明，S 蛋白抑制了 STAT1/STAT2 复合体招募 IRF9。

图4 SARS-CoV-2 S 蛋白干扰 STAT2-IRF9 同源复合物的形成^[1]

S2 区在 ISGF3 的抑制功能中起着重要作用

数据突显了 S2 区域作为冠状病毒中一个保守区域，在有效抑制 IFN-I 途径中的关键作用。

图5 SARS-CoV-2 S2结构域主要负责抑制机制^[1]

结论

S蛋白是冠状病毒疫苗的主要抗原，本研究扩大了对 SARS-CoV-2 和其他人冠状病毒逃避抗病毒免疫策略的理解，这对于疫苗抗原的设计和优化非常重要，从而为人类抗冠状病毒免疫提供了理论基础，并有助于理解宿主与冠状病毒的相互作用。

参考文献：

[1] Cai Z, Ni W, Li W, et al. SARS-CoV-2 S protein disrupts the formation of ISGF3 complex through conserved S2 subunit to antagonize type I interferon response. J Virol. Published online December 19, 2024. doi:10.1128/jvi.01516-24