科学家首次发现，导致6成癌症患者死亡的血栓，始于肺部巨噬细胞释放的外囊泡

癌症是众病之王，但危害人类生命安全的远不止癌症本身。一项回顾性研究表明，有66.7%的癌症患者死因与肺栓塞（PE）有关而非癌症本身[1]，纵然研究对象无法代表一般人群，但也足以让人对癌症相关血栓提起警惕。

可惜的是，癌症相关血栓到底是怎么形成的，又有哪些患者是高风险人群，科学家们还没搞清楚。

今日，《细胞》杂志发表了一项来自威尔康奈尔医学院、加州大学圣地亚哥分校、纪念斯隆·凯特琳癌症中心科研团队的论文[2]，研究者们首次发现，癌症相关血栓的起源，竟然在肺部。

研究结果显示，肿瘤释放的趋化因子CXCL13能够激活肺部的间质巨噬细胞，促使它们释放含有整合素β2的微小囊泡（sEV），活化的整合素β2与血小板表面糖蛋白结合，促进了血小板的聚集，形成血栓。

幸运的是，靶向整合素β2能够有效减少血栓形成，还意外地减少了小鼠的肿瘤转移。sEV-β2可同时作为癌症相关血栓形成的风险标志物和治疗靶点。

论文题图

其实，血栓相关并发症在癌症中并不罕见。

有研究表明，约7-20%的实体瘤患者被诊断为弥散性血管内凝血（DIC），尸检结果表明几乎所有癌症患者都存在隐匿的DIC。

血栓（TE）在癌症中也很常见，如胰腺导管腺癌（PDAC）、肺癌和脑癌，临床患者的血栓风险可达10%以上；风险相对较低的乳腺癌、黑色素瘤，血栓发生率也在3-5%左右。

无论何种癌症类型，晚期癌症都有更高的血栓形成风险。

考虑到血栓给患者带来的生存威胁，了解血栓如何形成、如何预防就非常有必要了。

由于血栓形成并不局限于瘤内，而是全身性的，所以研究者猜测，血栓形成与细胞外囊泡在循环中递送相关细胞因子有关。

研究者分离了PDAC荷瘤小鼠不同器官分泌的sEV并注射给naive小鼠，发现无论肿瘤是否转移，来自肺部的sEV均可显著诱发血栓形成。黑色素瘤、乳腺癌等其他癌种小鼠的肺sEV同样可诱发血栓。

肺sEV导致小鼠死亡和血小板计数降低

分析sEV携带的蛋白，研究者发现，整合素β2是诱发血栓的关键。

整合素β2能够与血小板表面受体GPIb结合，启动血小板激活，使其表面的磷脂酰丝氨酸（PS）暴露，促进FVIIa、FXa等凝血因子的聚集，启动凝血级联反应，导致纤维蛋白沉积和血栓形成。

那么这些“邪恶”的sEV-β2是哪来的呢？

研究者发现，肿瘤释放的趋化因子CXCL13会激活肺间质巨噬细胞，促使其分泌sEV-β2。研究者分析癌症患者的数据也发现，患者血浆中CXCL13水平显著升高，且水平与血栓风险显著相关。

患者血浆CXCL13水平升高且与血栓风险有关

研究者尝试以整合素β2为靶点治疗小鼠。实验结果显示，抗整合素β2抗体可显著减少荷瘤小鼠的血栓形成，并减少了肿瘤转移结节数量。同时，小鼠没有出现出血等显著的不良反应。

这促使研究者们开发干预整合素β2和血小板相互作用的治疗抗体。

抗整合素β2抗体可显著减少血栓形成、改善小鼠生存

此外，研究者认为，sEV中整合素β2水平也能够作为癌症患者血栓风险的生物标志物。

研究者分析了一组胰腺癌患者的血液样本，发现在血栓事件发生前后，血浆sEV-β2水平有显著差异，尤其是在血栓事件发生前30天，水平达到峰值，相较未发生血栓者水平增加4倍。

这一规律在肺腺癌、霍奇金淋巴瘤患者队列中也有观察到。

sEV-β2水平可作为血栓风险标志物

研究者在评论文章中指出，癌症是一种全身性疾病，我们不仅要注意肿瘤部位和潜在转移部位，其他器官、例如本研究中发现的肺部，也会以不同的形式参与肿瘤的并发症，并导致疾病和死亡。

本研究创新性地发现癌症相关血栓起源于肺部，重新定义了血栓形成，并为高危患者提供了潜在的检测和治疗手段。

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参考资料：

[1]Gimbel IA, Mulder FI, Bosch FTM, Freund JE, Guman N, van Es N, Kamphuisen PW, Büller HR, Middeldorp S. Pulmonary embolism at autopsy in cancer patients. J Thromb Haemost. 2021 May;19(5):1228-1235. doi: 10.1111/jth.15250. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33501757; PMCID: PMC8252008.

[2]Lucotti et al., Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.025

[3]https://news.weill.cornell.edu/news/2025/02/cancer%E2%80%99s-ripple-effect-may-promote-blood-clot-formation-in-the-lungs