代谢拉锯战：微生物代谢塑造了对肠道病原体的定植抵抗力

肠道微生物群的一个广泛公认的好处是它提供对肠道病原体的定植抗性，肠道微生物群及其产物可以通过微生物-病原体相互作用直接保护宿主免受微生物入侵，并通过调节免疫系统功能的宿主-微生物群相互作用间接保护宿主免受入侵。相比之下，肠道病原体已经进化出了利用微生物群衍生代谢物来克服定植抗性并增加其致病潜力的机制。目前定植抗性和肠道病原体用来克服定植抗性的策略主要可以从两个角度进行评估：微生物-病原体相互作用和宿主-微生物相互作用。

微生物-病原体相互作用：营养竞争

“营养生态位假说”指出：只有当给定的细菌能够比群落中的其他物种更好地利用至少一种有限的营养物质时，它才会存在于复杂的微生物组群落中。由于肠道中的营养竞争非常激烈，并且协同进化塑造了交叉喂养和底物偏好，以最佳方式利用可接近的底物，因此外源性微生物不太可能在稳态肠道条件下遇到未被占用的代谢生态位。因此，可以预期入侵的机会性病原体必须与常驻肠道微生物群争夺营养。尽管发现微生物群多样性的增加增强了对病原体的保护，但是肠道病原体采用多种策略来克服这种定植抗性机制，这些策略的范围从利用交叉喂养中的微生物代谢副产物到利用毒力因子来改变肠腔的代谢环境并开辟新的营养生态位。

微生物-病原体相互作用：抑制性代谢物

肠道微生物群产生的抗菌代谢物质明显有助于定制抗性的发生，然而，越来越多的发现表明，这些微生物群衍生的代谢物可以促进病原体的扩张，这表明全面了解这些细菌相互作用的重要性。在众多代谢物中的定植抗性，两个最具特征的是短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸（SBAs）。SCFA是由肠道微生物群发酵不可消化的膳食纤维产生的最终产物，三种最丰富的SCFAs是丙酸盐、乙酸盐和丁酸盐，SCFAs可以通过改变细胞内pH或诱导代谢功能障碍来直接抑制细菌生长，还可以通过帮助维持肠道中的厌氧环境和刺激抗菌肽的产生而间接促进对细菌病原体的抗性。SBA是通过细菌代谢宿主衍生的胆汁酸产物，通过胆汁盐水解酶分解成初级胆汁酸，然后通过胆汁酸诱导型操纵子促进进一步的生化转化而产生的，其中脱氧胆酸和石胆酸是已知促进定植抗性的两种主要SBAs。

宿主-微生物相互作用：微生物群代谢物在免疫系统发育和定植抗性中的作用

肠道微生物群参与抵抗病原体定植的机制之一是通过免疫系统，在这种情况下，使用无菌小鼠的研究已经成为了解肠道微生物群如何通过免疫系统对抗入侵微生物的重要工具。无菌小鼠表现出非典型免疫反应（先天性和适应性），它们通过建立称为炎症低反应性的非典型炎症反应来响应感染性刺激，其特征在于减少中性粒细胞的募集和炎性细胞因子的产生。此外，肠道微生物群对于肠道驻留巨噬细胞产生成熟白细胞介素（IL）-1β非常重要，无菌小鼠还显示调节性CD4 + T细胞的分化减少，αβ和γδ上皮内淋巴细胞的量减少，以及CD8 + T记忆细胞减少。此外，已经观察到无菌小鼠具有减少的杯状细胞和干细胞数量的特征，这导致粘蛋白产生减少和上皮细胞增殖，使这些小鼠的上皮层变薄。无菌动物的免疫应答缺陷表明，肠道微生物群不仅对免疫系统的发育至关重要，而且在构建和维持肠道屏障方面起着至关重要的作用。肠道微生物群代谢产物已被证明在微生物群与宿主之间的通信中部分必不可少，这些代谢物有助于宿主的粘膜免疫应答，并通过诱导调节性CD4 + T细胞分化、记忆性CD8 + T细胞分化、细胞因子和粘液产生以及上皮屏障构建。

^{Figure 1 Gut microbiota metabolites have a crucial role in priming innate and T cell immune responses [1]}

结论

肠道微生物与宿主之间的相互作用调节胃肠道免疫和代谢平衡，是抗感染定植的重要机制，肠道微生物提供定植抗性的直接机制需要微生物-病原体相互作用，即营养竞争和分泌抑制性代谢产物。尽管如此，人类肠道微生物群的一个可能被低估的方面是非细菌的“肠道居民”（如真菌、噬菌体、原生动物等）在定植抗性中的作用。

参考文献：

[1] Katerina Jones et al., Metabolic tug-of-war: Microbial metabolism shapes colonization resistance against enteric pathogens. Cell Chemical Biology. 2025, 32(1): 46-60. DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.12.005.