微生物组多样性通过阻断营养抵御病原微生物

肠道微生物群提供的主要健康益处是防止病原体定植和随后的感染，然而，尽管微生物群对定植抗性的重要性是显而易见的，但我们目前缺乏经验预测哪微生物物种对特定病原体有效，一个关键的挑战是肠道的生态复杂性。肠道微生物组是一个多样化的生态系统，有许多个体物种，它们都有可能在抗定植中发挥作用。此外，这些组成物种还可以相互影响，并以对定植抗性至关重要的方式进行生态相互作用。这种物种多样性和生态相互作用潜力的结合使定植抗性成为一种难以解析的表型。

单一物种在与病原体的竞争中几乎没有保护作用

前期筛选了一组不同的100种人类肠道共生体以及构建了肺炎克雷菌和鼠伤寒沙门氏菌的荧光菌株，设计了两种共培养测定方法（生态入侵测定和竞争测定）反映微生物群中的单个成员的定植抗性。结果显示，大多数肠道共生体没有明显的定植抗性，除了大肠杆菌。大肠杆菌是鼠伤寒沙门氏菌的已知竞争对手，也是肠杆菌科的成员，但它提供的保护作用也非常的有限，病原体仍然能够达到^{108-109 CFU/mL}。但是，将抑制作用表现最好的前10个物种合并在一起时，两种病原体的最终丰度被强烈的抑制了，而表现最差的10个物种组成的群落几乎没有定植抗性。这些结果表明，只有在多样化群落的背景下，菌株同一性对抗定植很重要。

^{Figure 1 Single species do not provide robust colonization resistance, but a diverse community can, depending on its composition [1]}

生态多样性和复杂性驱动体外和体内定植抗性

为了系统地测试多样性在抗定植中的作用，从10个排名最高的物种中随机选择了多样性增加的群落并且组装了一个由50种非致病性共生物种组成的群落。结果显示，这些群落的定植抗性存在很大差异，但发现了对结果很重要的物种是大肠杆菌。为了探索这一发现，随机选择了其他含大肠杆菌的群落，并再次评估了定植抗性，结果表明随着物种多样性的增加，定植抗性强烈且明显的增加。

为了验证体外结论，在无菌小鼠体内测试了共生体群落抵抗病原体定植的能力。结果发现微生物组多样性与两种病原菌在粪便中的丰度呈负相关，此外缺失实验再次揭示了大肠杆菌与其他群落成员组合对抗定植的重要性。

^{Figure 2 Ecological diversity and key members are needed for efficient colonization resistance in vitro [1]}

^{Figure 3 Ecological diversity and key members are needed for efficient colonization resistance in vivo [1]}

一个简单的原理解释多样性和复杂性在定植抵抗中的作用

利用Biolog评估了共生微生物和病原体对不同碳源的代谢活性，结果表明一个群落的蛋白质家族与病原体的重叠及其定植耐药性之间的强烈相关性，也就是说两者的蛋白质组成和对碳源利用的重叠度越高，群落的定植抗性就越强。进一步评估了代谢重叠预测定植抗性的能力，只有当群落与病原体的碳源利用概况具有足够高的重叠时，才会观察到定植抗性。此外，与病原体代谢重叠最多的群落提供了最大的定植抵抗力。从这些数据中可以看出，定植抗性可归因于群落消耗的营养物质与致病菌所需营养物质的重叠，即形成营养阻断，从而限制病原菌的定植与生长。

^{Figure 4 Nutrient overlap can explain the role of ecological diversity and the effect of E.coli in colonization resistance [1]}

关键发现

（1）单个物种的定植抵抗作用有限，群落水平的定植抵抗是一种集体特性，取决于其生态多样性和组成（特定关键物种的存在）；

（2）定植抵抗作用可归因于群落共同消耗的营养素与病原菌所需营养素的重叠，从而限制病原菌的定植。

结论

研究发现抗定植性是微生物群落的集体属性，单一菌株只有在与其他菌株结合使用时才具有保护作用。至关重要的是，尽管微生物组多样性的增加增强了对病原体的保护的可能性，但群落和病原体之间养分利用曲线的重叠是关键。

参考文献：

[1] Frances Spragge et al., Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking. Science, 2023, 382(6676): 1259. DOI: 10.1126/science.adj3502.