中科院高福院士团队开发BAADesign：赋能埃特司韦单抗破解新冠Omicron变异株挑战

单克隆抗体（mAb） 是防控和治疗新冠肺炎的重要手段，特别是通过靶向新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的受体结合域（RBD），阻断病毒与宿主细胞受体结合，从而防止病毒入侵。然而，自2021年底Omicron变异株出现以来，病毒不断进化，衍生出包括BA.2、BQ.1、XBB.1.5、BA.2.86、KP.2等多个亚变体。许多原本有效的抗体药物，包括已上市的埃特司韦单抗（etesevimab, CB6），已无法有效应对这些新变体，治疗效果大打折扣。面对这一难题，科学界亟需新的策略使失效的抗体“重获新生”。

近日，高福院士团队在 hLife 上发表题为“Enabling the immune escaped etesevimab fully-armed against SARS-CoV-2 Omicron subvariants including KP.2”的文章（图1），提出了一种基于骨架和序列设计的广谱亲和力成熟抗体开发策略，称为 BAADesign。

图1 论文标题及作者信息

利用这一策略成功改造了CB6抗体，使其具备强大的广谱结合能力，能够有效中和Omicron亚变体，包括最新的KP.2毒株。本研究成果不仅为抗体药物改造提供了新工具，也为应对未来新冠病毒的变异带来了重要启示（图2）。

图2 BAADesign抗体设计策略示意图

BAADesign方法详解BAADesign程序包括三个核心步骤：分类、计算设计和体外验证。1. 分类：通过对抗体与抗原结构的详细分析，识别可能影响抗体结合新抗原的关键氨基酸，并将其负面效应分为两类：产生空间位阻和降低相互作用。2. 计算设计：针对分类识别的负面效应，利用Rosetta工具进行详细的骨架设计与序列优化。3. 体外验证：利用表面等离子体共振（SPR）技术，评估设计突变对CB6抗体与RBD结合的影响，筛选出提升亲和力的突变，并组合成最终抗体序列（图3）。

图3 CB6抗体的计算设计流程

埃特司韦单抗的改造与优化首先对CB6抗体的轻链和重链进行多轮突变筛选，最终获得了对Omicron亚变体表现出显著增强结合能力的优化版本—CB6-IV。其突变位点包括：• 重链：G26E、T28I、S31Y等7个突变位点 • 轻链：S30A、R31Y、Y92缺失等4个突变位点。CB6-IV 展现了广谱的结合能力，其对Omicron亚变体（如KP.2、XBB.1.5）的结合亲和力达到了纳摩尔级别（0.36-19.07 nM），其中与KP.2的结合能力几乎与原始毒株持平。在细胞实验中，CB6-IV对多种Omicron亚变体展现了显著的中和效果。通过高分辨率冷冻电镜（cryo-EM），研究团队还解析了CB6-IV与原始毒株RBD及XBB.1.5 RBD的复合物结构，证实关键突变显著增强了抗体与RBD的相互作用（图4）。

图4 用SPR表征CB6及其突变体与PT和变异株RBD的结合亲和力

突变策略的共享性与进一步优化CB6-IV的CDR1和CDR2区域突变不仅适用于CB6抗体，也可以用于其他具有相似RBD结合模式的抗体。研究人员选择了P2C-1F11、BD-629、CC12.3等四种抗体进行改造，结果显示，这些抗体在改造后均展现出更强的结合能力与中和活性。此外，团队进一步优化了P2C-1F11 和 Omi-3的CDR3区域。结果表明，BAADesign方法能够显著提高抗体对Omicron子代变异株的广谱中和效果（图5）。

图5 改造后P2C-1F11、BD-604、BD-629和CC12.3突变体的结合亲和力和中和活性均增强

总结与展望

BAADesign为恢复失效抗体活性提供了全新的思路。通过骨架与序列设计相结合，这一策略赋能了埃特司韦单抗，使其重新获得对Omicron子代变异株的中和能力，也为其他抗体药物的改造提供了范例。未来，这一方法有望为应对新冠病毒及其他快速变异的病原体提供强有力的技术支持。