《科学》：发现帕金森病病理蛋白扩散关键！复旦华山团队找到帕金森病原始创新靶点，并找到潜在治疗药物

经过多年的研究，我们对帕金森病（PD）的关键病理蛋白α-突触核蛋白（α-syn）已经了解不少，知道是它的聚集介导了疾病的进展。聚集的α-syn形成原纤维，以类似朊病毒的方式在大脑各区域扩散，传播病理，但是α-syn在神经元间传递的分子机制还没有被破解。

2020年时，复旦大学附属华山医院郁金泰教授的团队在一项全基因组关联研究（GWAS）中发现，FAM171A2基因的单核苷酸多态性rs708384与PD风险增加有关，PD患者脑脊液中FAM171A2水平增加，且与高α-syn聚集有关，他们在另一个独立队列中证实了这个发现[1]。这意味着FAM171A2可能是一个PD防治的潜在新靶点。

在今天的《科学》杂志上[2]，郁金泰教授的团队再次发表了关于FAM171A2的研究成果，他们发现，FAM171A2就是介导α-syn在神经元间传递的关键受体！FAM171A2的过表达会促进神经元的α-syn原纤维内吞作用，加剧病理扩散和神经毒性。

从机制上来看，FAM171A2的细胞外结构域1能够与α-syn的C端特异性结合，使得它对原纤维具有很高的选择性亲和力。基于这个机制，研究团队筛选出了一个可以通过竞争结合阻断FAM171A2和α-syn相互作用的药物bemcentinib。

这项研究的通讯作者为复旦大学附属华山医院郁金泰教授、袁鹏教授，以及中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授。

在这次的研究中，研究团队首先在一项超100万参与者的队列中再次进行了GWAS，发现了包括rs708384在内的5个变异与PD风险存在显著关联，对死后人脑组织的分析显示，PD患者的FAM171A2表达升高，并且在黑质多巴胺能神经元等多个脑区的不同类型细胞中都有表达。

对存活的PD患者脑脊液样本的分析也显示出比匹配对照更高水平的FAM171A2，以及与此前研究相一致的，与α-syn聚集物的关联。

PD患者和健康对照的脑脊液样本中FAM171A2水平比较

为了探究FAM171A2对α-syn病理的因果作用，研究团队给小鼠接种了重组α-syn预制原纤维（PFF），α-syn PFF会导致错误折叠的α-syn随时间逐渐积聚。

在过表达FAM171A2的小鼠的黑质中，磷酸化α-syn病理显著增加，FAM171A2敲低则减少了病理积累。与α-syn病理的变化相一致，过表达FAM171A2的小鼠有更明显的多巴胺能神经元丢失和神经退行性变，以及运动能力受损，FAM171A2敲低则表现出神经保护作用，运动能力与野生型小鼠相近。

利用体外细胞模型，研究团队发现，FAM171A2没有影响内源性α-syn产生和降解之间的平衡，因此，他们推测，FAM171A2可能是通过调节细胞外α-syn原纤维的内化，来增加α-syn病理的。

免疫荧光和蛋白印迹检测实验印证了这一推测，敲低FAM171A2也相应地减少了神经元对α-syn原纤维的“摄取”。使用两种不同的内吞作用抑制剂，FAM171A2过表达引起的α-syn内吞增强能够被有效消除。

FAM171A2调节α-syn内吞作用

敲低FAM171A2还显著减少了α-syn病理在关键脑区，包括黑质、次级运动皮层、基底外侧杏仁核和纹状体区域的扩散。

也就是说，神经元FAM171A2像“一只无形的大手”，控制着α-syn原纤维的内吞和α-syn病理在大脑中的扩散。

利用全内反射显微镜（TIRF），研究团队发现，FAM171A2介导的内吞作用贡献了约79%的α-syn内化，是α-syn内化的一个主要途径。

对人脑组织的免疫共沉淀实验显示出，PD患者中FAM171A2和α-syn之间存在结合，而健康人则没有。这种结合是由FAM171A2的结构域1与α-syn的C端特异性结合产生的。

研究团队通过AlphaFold-Multimer预测了FAM171A2-α-syn复合物的结构，并基于此在药物库中进行虚拟筛选，在7173种药物中找到了一种对结合位点有高亲和力，能够竞争性阻断FAM171A2和α-syn相互作用的药物——bemcentinib，这是一种在研的抗癌药物。

FAM171A2和α-syn结合形成的复合物的结构

体外细胞实验显示，bemcentinib能够显著减少过表达FAM171A2的细胞中FAM171A2和α-syn的结合，以及α-syn的内吞量，但在未过表达FAM171A2的细胞中没有影响。给小鼠直接进行右脑室注射，在没有产生神经元毒性和异常行为的前提下，右侧黑质中内化的α-syn PFF也显著减少。

综上所述，FAM171A2是神经元摄取α-syn原纤维的潜在受体，因此可作为PD的治疗靶点，使用bemcentinib的体外和小鼠体内实验也初步证实了这一点。据报道，研究团队申请了基于干预FAM171A2治疗PD的国际专利，接下来，将全面、系统地开展小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发，并推动未来的临床试验和临床应用。

参考文献：

[1] Xu W, Han SD, Zhang C, et al. The FAM171A2 gene is a key regulator of progranulin expression and modifies the risk of multiple neurodegenerative diseases. Sci Adv. 2020;6(43): eabb3063. Published 2020 Oct 21. doi:10.1126/sciadv.abb3063[2] Kai-Min Wu et al. Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease. Science 387, 892-900(2025). DOI: 10.1126/science.adp3645