诺如病毒在免疫缺陷宿主中的进化研究取得重要进展

诺如病毒（Norovirus，NoV）是全球急性胃肠炎的主要病原体之一，以其遗传多样性和快速的变异能力而闻名。本文通过对免疫缺陷患者长期感染诺如病毒的详细遗传分析，揭示了诺如病毒在这些宿主体内的进化模式和遗传多样性特点，为开发有效的治疗策略奠定了基础。相关成果已发表《mBio》杂志。

研究背景

诺如病毒是全球范围内急性胃肠炎的主要病原体之一，具有高度的传染性，可通过人与人接触或共同暴露源传播。对于大多数免疫功能正常的人来说，诺如病毒感染通常是一种自限性疾病，症状在24-48 h内缓解，病毒RNA在粪便中可检测的中位时间为4周，并且病毒清除与主动适应性免疫反应的产生有关。然而，一些免疫缺陷患者无法清除急性诺如病毒感染，从而导致慢性感染和长期病毒排泄。

在NIH临床研究中心参与临床试验的免疫缺陷患者中，诺如病毒感染的总患病率约为13%，其中近44%的诺如病毒检测阳性患者存在慢性感染迹象。这些患者的症状持续时间、严重程度随时间变化，腹泻是最常见的临床症状。目前，针对诺如病毒的特异性抗病毒治疗尚不可用，但非常有必要。

研究方法

研究团队选择了7名来自美国国立卫生研究院（NIH）研究队列的免疫受损患者，这些患者的诺如病毒感染持续时间跨度大，从73天至1492天不等。研究人员从患者连续粪便样本中提取病毒RNA，并利用Illumina平台进行高通量测序，平均每个核苷酸位点获得超过3300条测序读长，确保数据的高精确性。随后，借助生物信息学分析工具，对海量测序数据进行深入挖掘，包括基因组组装、克隆群体分析、系统发育分析以及分子钟分析等，以全方位剖析诺如病毒在宿主内的进化历程。

研究结果

病毒基因型与克隆群体特征：在7名患者中，6名患者感染期间持续排出单一基因型病毒，涵盖GII.2 [PNA]、GII.4 New Orleans [P4]、GII.4 Den Haag [P4]、GII.3 [P21]、GII.6 [P7]和GII.14 [P7]等多种基因型；1名患者先后排出两种基因型病毒。通过对病毒基因组进行高分辨率分析，研究人员发现诺如病毒序列可进一步细分为一个或多个离散的克隆RNA基因组，这些克隆群体在患者体内随时间持续存在并独立进化。

单一起源而非反复感染：系统发育分析显示，每个患者体内的病毒序列形成独特且紧密相关的簇，表明病毒群体源自单一创始病毒，而非社区毒株的反复感染。以患者10为例，其感染的GII.2 [PNA]诺如病毒VP1序列与全球数据库中罕见检测到的GII.2 [P40]基因型序列存在显著差异，且通过时间到最近期共同祖先分析推测，该患者体内病毒的起源可追溯至2005年左右，与病毒在全球范围内的流行时间相吻合。

进化速率与急性感染相似：研究团队估算了诺如病毒在免疫受损宿主中的进化速率。研究发现进化速率与全球数据库中急性感染诺如病毒的进化速率相近，表明病毒在慢性感染期间的高多样性主要由RNA依赖的RNA聚合酶固有的错误率驱动，而非因其具备更高的RNA依赖的RNA聚合酶错误率从而获得持续存在能力。

诺如病毒在免疫功能低下患者体内慢性感染≥1年的进化率 

总结

综上所述，这项研究为我们深入理解诺如病毒在免疫缺陷宿主中的进化行为提供了宝贵的见解，标志着我们在应对诺如病毒这一全球性公共卫生挑战的道路上迈出了重要一步。随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，未来将能够更好地应对诺如病毒带来的各种挑战，为人类健康保驾护航。

参考文献：

[1]Natthawan C ,Nathânia D ,Kentaro T , et al.Norovirus evolves as one or more distinct clonal populations in immunocompromised hosts.[J].mBio,2023,e0217723-e0217723.