乳清蛋白如何“驯服”肠道病毒组？科学家揭示克罗恩病防护新通路

近期，一项发表于《Gut》期刊的研究揭示了乳清蛋白（Whey Protein, WP）在克罗恩病（Crohn's Disease, CD）防治中的突破性作用。该研究首次阐明了WP通过调控肠道噬菌体-细菌的跨物种互作轴，间接促进益生菌生长并缓解肠道炎症的机制，为CD的饮食干预和微生物靶向治疗提供了新思路。

CD是一种慢性肠道炎症性疾病，其发病与遗传、免疫失调、环境因素（如饮食）及肠道菌群紊乱密切相关。既往研究多聚焦于肠道细菌（细菌组）在CD中的作用，而忽视了噬菌体（病毒组）的调控功能。噬菌体是肠道中数量远超细菌的病毒，可通过裂解特定细菌影响菌群平衡。然而，饮食如何通过噬菌体-细菌互作影响CD，此前尚不明确。

流行病学证据：乳清蛋白降低CD风险

研究团队对140名受试者（70名CD患者、70名健康人）的饮食和肠道黏膜微生物组进行分析，发现乳清蛋白摄入显著影响噬菌体组结构（解释75%的组间差异），且与CD风险降低相关。乳清蛋白消费者肠道中，靶向致病菌（如沙门氏菌、大肠杆菌）的噬菌体丰度更高，而益生菌（如嗜热链球菌、粪杆菌）也更丰富。

图1 乳清蛋白（WP）摄入对粘膜噬菌体和细菌组组成的影响^[1]

动物实验：乳清蛋白重塑噬菌体-细菌网络

在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，乳清蛋白喂养显著减轻炎症（结肠长度增加21%，病理评分降低40%），并上调抗炎基因（如IL-4），下调促炎基因（如TNF-α）。通过粪菌移植实验，研究者发现乳清蛋白调控的噬菌体组（而非细菌组）是抗炎效果的主要驱动力：移植“乳清蛋白小鼠噬菌体”的受体小鼠炎症程度最轻。

图2 乳清蛋白（WP）对抗小鼠肠道炎症的表型^[1]

机制解析：噬菌体AkkZT003P的“关键一击”

乳清蛋白通过激活Akkermansia muciniphila的SOS应激反应，诱导其携带的噬菌体AkkZT003P（属于Fernvirus属）裂解释放。Akkermansia muciniphila被裂解后，其对嗜热链球菌的抑制作用解除，后者通过增强黏液层（Muc-2表达）和抑制促炎因子（IL-6、TNF-α）发挥保护作用。这一“噬菌体-致病菌-益生菌”轴在两种小鼠模型（DSS和TNBS）中均得到验证。

图3 乳清蛋白对抗TNBS小鼠肠道炎症^[1]

研究意义

乳清蛋白富含支链氨基酸和乳铁蛋白，既往研究证实其能促进乳酸菌增殖。本研究进一步拓展其价值，提示乳清蛋白补充或可作为CD患者的辅助饮食策略，尤其适用于黏膜屏障受损的早期干预。噬菌体AkkZT003P特异性裂解阿克曼菌（一种在CD中可能促进黏液降解的“条件致病菌”），且不破坏其他共生菌，相较于广谱抗生素更具安全性，未来或可开发为精准调控菌群的生物制剂。

结论

这项研究首次将饮食-噬菌体-细菌-宿主炎症轴串联，揭示了乳清蛋白通过“病毒调控细菌”的跨物种对话实现CD防护的创新机制。未来结合个性化饮食设计、噬菌体靶向治疗和益生菌干预的“微生物组精准医学”策略，或将为炎症性肠病患者带来新希望。

参考文献：

[1] Su R et al., Dietary whey protein protects against Crohn’s disease by orchestrating cross-kingdom interaction between the gut phageome and bacteriome. Gut. 2025, 0: 1-15. DOI: 10.1136/gutjnl-2024-334516.