汪汪队立大功！剑桥大学带着拉布拉多登上Science封面，贪吃竟成科研密码

最近，英国剑桥大学带着拉布拉多登上了Science杂志封面。没错，就是那只你家沙发上赖着不动、但一听吃的就秒起身的拉布拉多，它正站在破解人类肥胖机制的前沿。谁能想到，拉布拉多的贪吃，竟会成为破解肥胖遗传机制的科研密码？

在人的身上，基因决定了大部分的肥胖风险，有些人无论怎么努力都很难瘦，而有些人即使吃再多也不会胖，在拉布拉多身上也是同样的逻辑。Eleanor Raffan团队通过全基因组关联研究，发现了关联基因区域DENND1B中等位基因的的拷贝与体脂增加相关，并确定了人类与犬类相关的肥胖基因以及导致肥胖发生的机制。 

研究背景

肥胖不仅是人类面临的健康挑战，在宠物犬中也十分普遍，尤其在某些品种中更为突出。虽然主人行为干预能起到一定的预防作用，但遗传因素在肥胖的发生发展中扮演着重要角色，然而其复杂的遗传机制仍有待深入解析。鉴于犬类与人类在肥胖发生的环境因素上具有相似性，且犬种形成过程中的遗传特点有利于基因定位，该研究选取了易胖犬种拉布拉多犬作为模型，旨在探索犬类肥胖相关的基因，并寻找其在人类肥胖中的潜在关联。

研究思路

该研究通过对拉布拉多犬进行GWAS鉴定出与肥胖相关的 DENND1B 基因，并通过人类遗传数据（GWAS、ExWAS、罕见变异分析、外显子组测序）验证了其在人类肥胖中的关联；随后，通过分析犬类和人类下丘脑单细胞RNA-seq数据，发现DENND1B 与能量稳态相关受体共表达，并通过细胞模型功能实验以及研究人类患者突变，揭示DENND1B 调控MC4R和GHSR功能的潜在机制；最后，构建并评估犬类PRS，发现其在拉布拉多犬中具有肥胖预测价值，并揭示遗传风险与环境因素存在相互作用。 

研究示意图

主要结果

1、从狗的GWAS结果中锁定DENND1B

为了揭示犬类肥胖的遗传基础，研究团队对241只拉布拉多犬的体况评分进行了全基因组关联研究，并利用线性混合效应模型校正了性别、绝育状态及其交互作用等混杂因素（图1）。研究设定了严格和宽松两个显著性阈值，结果在严格阈值下，DENND1B 基因内的一个变异rs24430444显著关联BCS；在宽松阈值下，则有更多SNPs与之相关（图1A）。研究估计拉布拉多犬BCS的遗传力高达70%。进一步的条件分析识别了七个独立的遗传信号区域（图1B-1K），其中DENND1B 所在的7号染色体区域最为关键。 

图1 拉布拉多寻回犬的GWAS识别出多种肥胖基因

2、犬类肥胖基因与人类肥胖有关

为了探究犬类GWAS发现的基因是否也与人类肥胖相关，研究团队对犬类肥胖相关区域在人类基因组中的同源区域进行了深入分析。他们利用了多个大型人类遗传数据集，包括GIANT研究的BMI GWAS、UK Biobank的罕见变异ExWAS以及SCOOP-UK和SOPP队列的罕见变异富集分析（图2）。结果发现，犬类GWAS中五个头部信号区域的候选基因在人类肥胖中也显示出遗传关联，例如CARD11、CSNK1A1、CDH8 和 SEMA3D 都与人类BMI或早期严重肥胖存在显著联系。 

图2 犬类肥胖相关基因也与人类肥胖有关

3、DENND1B与犬类和人类肥胖有关

研究的重点转向了在犬类GWAS中发现的最显著基因——DENND1B。在拉布拉多犬中，DENND1B 内的一个特定变异与BCS显著相关，并在金毛寻回犬中得到验证（图1J）。人类BMI GWAS分析也显示，在与犬类关联区域同源的区域，DENND1B 与BMI显著相关（图2F）。综合分析预测DENND1B 是该区域最可能的致病基因。此外，UK Biobank的数据显示，DENND1B 的罕见致病变异也与人类BMI存在关联（图2B）。这些证据强有力地表明 DENND1B 在犬类和人类肥胖中都扮演着重要角色。

4、DENND1B与参与能量稳态的下丘脑受体共表达

为了探究DENND1B 的潜在作用机制，研究团队首先考察了其在下丘脑中与能量稳态关键受体的共表达情况。通过分析犬类RNA-seq数据以及小鼠和人类的单细胞基因表达图谱，他们发现 DENND1B 或 Dennd1b 在下丘脑神经元中广泛表达，尤其是在PVH区域（图3A-C）。此外，DENND1B 与调控食欲的关键受体 MC4R 在小鼠和人类下丘脑神经元中均存在显著的共表达（图3B-D）。这些共表达模式为后续研究 DENND1B 如何影响这些受体的功能，进而调控能量平衡奠定了基础。 

图3 DENND1B与MC4R共表达并调节其信号传导

5、PRS评分量化狗的肥胖风险

为了量化犬类肥胖的遗传风险，研究团队首次构建了一个基于拉布拉多犬GWAS结果的多基因风险评分（PRS）。在独立的拉布拉多犬群体中，该PRS显著提升了肥胖风险的预测能力（图4A）。进一步分析显示，该PRS在近缘犬种金毛寻回犬中仍具有一定的预测价值，但在远缘犬种中则失效。更重要的是，研究发现对于高遗传风险的犬只，主人严格的饮食和运动管理能够有效降低其肥胖程度（图4E），而对于低遗传风险的犬只，这种管理的影响并不显著。这表明环境因素在具有较高遗传易感性的个体中可能发挥更重要的作用。 

图4 多基因风险评分预测肥胖并揭示复杂性状表达的机制

最后

这项创新性的研究巧妙地利用拉布拉多犬这一伴侣宠物作为模型，为我们揭开了肥胖复杂遗传图谱中一个关键的新基因——DENND1B。从犬类到人类，从遗传关联到分子机制，研究团队步步深入，不仅证实了DENND1B 在能量平衡调控中的重要作用，更提示我们即使是高遗传风险，也并非“命中注定”，同时也再次强调了跨物种研究的价值。

论文网址：

[1]Wallis NJ, McClellan A, Mörseburg A, Kentistou KA, Jamaluddin A, Dowsett GKC, Schofield E, Morros-Nuevo A, Saeed S, Lam BYH, Sumanasekera NT, Chan J, Kumar SS, Zhang RM, Wainwright JF, Dittmann M, Lakatos G, Rainbow K, Withers D, Bounds R, Ma M, German AJ, Ladlow J, Sargan D, Froguel P, Farooqi IS, Ong KK, Yeo GSH, Tadross JA, Perry JRB, Gorvin CM, Raffan E. Canine genome-wide association study identifies DENND1B as an obesity gene in dogs and humans. Science. 2025 Mar 28;387(6741):eads2145. doi: 10.1126/science.ads2145IF: 44.7 Q1 . Epub 2025 Mar 28. PMID: 40048553.